「汇先医药」完成加轮数万万元融资，，，致力于打造全球领先的智慧磨练平台 | 天游国际生意

2021年11月15日

行研 | 大浪淘沙始见金，，，血管内钙化处置惩罚手艺的最终武器已经泛起 Market Research ｜ Capturing the ‘Wave’; The Ultimate Treatment for Intravascular Calcification Has Appeared.

2021年12月9日

行研 | 大风起兮云飞扬——中枢神经系统药物研发风口将至

投资要点：

中枢神经系统（CNS）疾病行业概况：随着全球生齿结构转变和老龄化加剧，，，中枢神经系统（CNS）疾病成为各国面临的重大卫生和社会问题。。。中枢神经系统疾病患病人群重大且具备慢性病特征。。。中枢神经系统疾病危害性大，，，患者支付意愿较强。。。未来15年，，，中国CNS药物预计实现快速增添，，，2034年抵达571亿美元。。。
CNS药物开发的拐点初现：当下药企和投资人加大对CNS领域的关注。。。NIH对脑科学研究资金数目级的增添将加大对神经系统的基础研究并推动新型治疗要领的泛起。。。社会资源同样加速对CNS领域的投入。。。手艺前进也是推动CNS领域生长的主要因素。。。FDA对难治性的CNS疾病的态度转变，，，转达了羁系勉励CNS领域研发的起劲信号。。。
中枢神经系统主要顺应症先容：大大都中枢神经系统疾病患病人数不亚于肿瘤及心血管疾病患者，，，药物市场空间足够大。。。海内患病人数凌驾500万人、现有治疗方法有用性缺乏50%的主要中枢神经疾病有精神破碎症、成瘾症、抑郁症、AD。。。这四个顺应症的新药研发具备重大的临床需求和市场远景。。。

CNS药物开发战略：FDA明确允许在没有已知靶点的情形下开展临床试验。。。PDD（Phenotypic drug discovery, 基于表型的药物发明）由于机制不可知论，，，其起点是生物学试验，，，通过转化医学标记物来作为效果输出，，，是发明FIC（First in class）药物的最乐成要领，，，而TDD（Target-based drug, 基于靶点的药物发明）则是做follower drugs最乐成的要领。。。特殊关于CNS疾�。。。鏏D，，，PD（帕金森症），，，ALS（肌萎缩性脊髓侧索硬化症），，，其机制尚不清晰，，，PDD可以跨过机制研究发明具有临床价值的药物。。。统计1998年-2008年间62%（28个）的FIC用到PDD战略，，，其中7个是CNS领域，，，占到该领域的绝大大都。。。

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1.?中枢神经系统（CNS）疾病行业概况

进入21世纪以来，，，全球各国生齿年岁结构不可阻止进入倒金字塔形态，，，特殊是蓬勃国家，，，中枢神经系统（CNS）疾病成为各国面临的重大卫生和社会问题。。。CNS用药比重逐年攀升，，，侧面反应了随着生齿老龄化、生涯水平提高以及饮食习惯转变，，，疾病谱也爆发显著转变。。。目今，，，以阿尔茨海默症（AD）、肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS）等为例的CNS疾病是公认的药物治疗孝顺度最低和临床未知足需求最高的疾病领域之一。。。据WHO展望，，，20年内，，，CNS疾病将成为第二致死源。。。
图表 1 大都神经系统疾病处于药物孝顺度和治疗知足度较低的现状
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资料泉源：Japan Health Sciences Foundation

1.1?中枢神经系统疾病具备患病人群重大、危害性大，，，患者支付意愿较强的特征

从美国国立卫生研究院数据可见，，，美国抑郁症和重度精神疾病爆发率划分抵达~7%，，，~4%的较严重水平，，，整体上仍然处于发病率一直提高和发病年轻化的趋势中。。。同时，，，18-49 岁区间发病率较高，，，给社会带来严重的就业压力，，，财务肩负及其他严重社会问题。。。
全球老龄化一直加深情形下，，，阿尔茨海默症（AD，，，即晚年痴呆症）发病人数也一直攀升。。。据预计全天下有5000万人患有AD和其他形式的痴呆症。。。预计这一数字到2030年将增至8200万，，，到2050年将增至1亿多人。。。大大都中枢神经系统疾病类似于心血管疾�。。。枰憔糜靡蚱渲惺嗌窬低秤靡┦谐∈蔷弑嘎圆∈谐√卣鞯闹卮笫谐�。。。
图表 2 全球阿尔茨海默症发病人数（百万人）
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资料泉源：World Alzheimer Report，，，天游国际资源

精神、神经系统疾病给小我私家及社会带来严重的危害，，，海内曾多次报道精神疾病患者导致的严重刑事案件，，，危害性较大。。。从海内差别领域用药份额来看，，，海内中枢神经系统用药份额一直提升，，，由 2005 年的缺乏 8%，，，提高到 2015 年的 12%，，，增添迅速。。。从详细药物销售体现看，，，中枢神经系统用药重磅产品频出。。。精神类疾病治疗用利培酮（精神破碎症）、阿立哌唑（精神破碎症），，，镇痛药普瑞巴林销售额均在10亿元左右。。。

1.2?中枢神经系统药物市场规模�？？？？焖僭鎏恚ぜ�2034年中国市场达571亿美元

凭证弗若斯特沙利文统计，，，2019年全球CNS药物市场规模为1245亿美元，，，为第四大药物市场。。。未来15年，，，全球CNS药物市场预计坚持稳固增添，，，2034年抵达1721亿美元。。。2019年中国CNS药物市场规模为296亿美元。。。未来15年，，，中国CNS药物预计实现快速增添，，，2034年抵达571亿美元。。。按2019年我国药品销售收入计，，，中枢神经系统疾病治疗领域市场份额占昔时医药市场份额的12.5%。。。
图表 3 全球CNS药物市场（十亿美元）
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资料泉源：腾盛博药招股书&弗若斯特沙利文剖析，，，天游国际资源

图表?4 中国CNS药物市�。。。ㄊ诿涝�
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资料泉源：腾盛博药招股书&弗若斯特沙利文剖析，，，天游国际资源
从行业角度看，，，中枢神经系统用药行业生长空间足够大，，，现在保存大宗未被知足临床需求，，，岂论跨国药企照旧小型生物科技公司都在起劲关注。。。中枢神经系统用药行业是biotech公司具备以手艺优势快速突破并生长为大市值企业的潜力行业。。。

2. CNS药物开发的拐点初现

CNS药物的开发确着实过往的几十年遇到过许多逆境，，，如被临床忽略，，，又如多项试验的失败了却，，，但把时间放长，，，我们发明CNS药物开发已经悄然爆发着起劲的转变。。。
1980’s前，，，CNS药物的发明具有无意性。。。
1980’s-1990’s，，，得益于受体理论和分子结构剖析手艺的前进，，，在以抑郁症为代表的神经病类疾病领域取得了一些希望。。。
1990’s-2000’s，，，CNS药物领域并没有取得重大实质性希望，，，缘故原由在于缺乏关于疾病的机制的认知，，，导致的效果是开发的药物往往只能缓解临床症状，，，而关于疾病的泉源治疗一筹莫展，，，如AD领域的Aricept也只能是对症治疗，，，PD领域的Levodopa仅仅是多巴胺替换物，，，其他CNS疾病也基本云云。。。在此时代，，，多项临床试验以失败了却。。�；；；；；；匀稹⒗窭础⑺估档却笠┏а≡裣骷魿NS药物投资妄想或者直接退出，，，这是CNS药物开发的最低谷时期。。。
在21世纪，，，政府主导的资助为CNS药物重新生长起来偷偷的积贮着实力。。。据统计，，，美国国立卫生研究院（NIH）在21世纪投入80多亿美元举行神经学研究，，，是90年月的近10倍。。。NIH对脑科学研究资金的数目级增添，，，极大地增进了对基础神经科学明确的扩展，，，这是一个比任何其他治疗领域都要大的增添。。。
图表5 NIH自2008年起逐年扩大AD研究资金支持
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资料泉源：NIH，，，天游国际资源

以癌症、AIDS的研发投入历史来看，，，NIH对癌症、AIDS的研究投入起于上世纪中叶。。。时至今日，，，癌症的治疗效果获得显著提升，，，种种癌症治疗靶点和要领获得极大应用，，，AIDS的药物研发也将AIDS的生涯期极大延伸，，，治疗适当的情形下与康健人无异。。。类比以上两种疾病的治疗趋势，，，NIH对神经系统的研究投入，，，将促成基础科学研究光临床应用转化再到立异产品研发的转变。。。
CNS疾病给患者和社会带来的肩负是重大的，，，未知足需求是实着实在保存且一连的，，，当政府主导的基础科学研究越发深入，，，重大的市场已经最先吸引智慧的危害资金进入这个领域。。。与肿瘤药物强烈竞争情形差别，，，CNS药物领域竞争相对较少，，，空弱点多，，，这也意味着做CNS药物项目更容易成为首创，，，将为资源带来提前结构的逾额收益。。。
在 2009年至2018年的危害投资和首次果真募股中，，，美国神经病学公司都仅次于癌症公司。。�；；；；；；匀稹⑴祷⑶可⒋筅５仍谀诘闹凉疽仓匦禄氐紺NS领域，，，纷纷设立危害基金，，，普遍投资该领域里的biotech公司，，，这些biotech往往具有原创性的新疗法。。。
CNS 的生意运动至少五年来一直在增添，，，并且没有削弱的迹象。。。这种趋势不但在绝对意义上呈上升趋势，，，并且相关于其他治疗领域也是云云。。。从2012年到2016年的五年间，，，CNS的投资额比前五年增添了 10 亿美元，，，比同期危害投资的整体增添速率快33%。。。
图表 6 2018年CNS领域战略投资数目仅次于肿瘤
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资料泉源：Evaluate Vantage，，，天游国际资源

手艺前进也是推动CNS领域生长的主要因素。。。一系列立异手艺现在正在扩展到 CNS 中，，，有可能增进多种疗法的开发。。。这些包括 RNA 手艺（RNAi 和反义寡核苷酸）、腺相关病毒 (AAV) 基因治疗和 CRISPR。。。
政府支持、危害投资、新手艺等因素的配合叠加使得CNS药物领域最先逐渐进入收获期。。。
以SMA为例，，，恒久以来该疾病都无药可用，，，可最近几年可谓迅猛生长，，，2016年第一个SMA药物上市，，，2019年第二个药物Zolgensma获批，，，这是一种由AAV病毒包裹的是生物药，，，2020年第三个药物Evrysdi上市，，，这是全球首个口服SMA药物。。。
在未来可预见的几年中，，，关于CNS药物的政策转变，，，如加速审批、有条件上市、税收减免等，，，或将把CNS药物开发领域推向一个新岑岭。。。
2010-2019年十年时代，，，FDA共批准45种CNS药物上市，，，其中以MS（多发性硬化症）、偏头痛、精神破碎、癫痫、抑郁为主，，，合计占比凌驾50%。。。
图表 7?2010-2019年间FDA批准上市的CNS药物顺应症漫衍
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资料泉源：J. Med. Chem.，，，天游国际资源

但2021年，，，FDA自2003年以来批准上市了第一个阿尔茨海默病新药Aducanumab（商品名：Aduhelm），，，即便在获批之前的咨询委员会泛起了重大的争议。。。不少剖析师体现，，，投资者已经注重到 FDA 对难治性中枢神经系统疾病的态度转变，，，转达了羁系勉励CNS领域研发的起劲信号。。。
通过以上多种因素的剖析，，，我们坚信目今CNS药物开发的拐点已现。。。

3.?中枢神经系统主要顺应症先容

中枢神经系统疾病按发病年岁分类大致可以分为发育性、精神性、退行性神经系统疾病。。。发育性神经系统疾病主要病由于遗传因素，，，例如唐氏综合征、亨廷顿�。。。℉D）、肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS）等。。。精神性疾病跨度规模从发育阶段到成年及晚年，，，包括精神破碎、双向障碍、抑郁、癫痫等。。。神经退行性疾病常见的有阿尔茨海默症、帕金森症。。。
大大都中枢神经系统疾病患病人数不亚于肿瘤及心血管疾病患者，，，药物市场空间足够大。。。但以FDA批准的药物、药物有用性角度看，，，仍保存大宗未知足的临床需求。。。Japan Health Sciences Foundation通过视察研究发明，，，大都中枢神经系统疾病的临床有用性缺乏，，，保存大宗未知足临床需求。。。
我们以患病人群和现有治疗有用度为指标二维图剖析，，，发明在海内患病人数凌驾500万人、现有治疗方法有用性缺乏50%的主要中枢神经疾病有精神破碎症、成瘾症、抑郁症、AD，，，由此可见，，，这四个顺应症的新药研发具备重大的临床需求和市场远景。。。
图表 8?CNS疾病患病人数及药物知足度剖析
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资料泉源：NCBI，，，Japan Health Sciences Foundation，，，天游国际资源

3.1?精神破碎症

精神破碎症是一种严重影响人类康健的疾�。。。匝粜灾⒆础⒁跣灾⒆础⑶樾骷叭现⒆次俅蔡氐愕穆跃窦膊�。。。阳性症状包括：幻觉、妄想、情绪、情绪不稳固、行为怪异等一系列较容易被人发明的症状。。。阴性症状包括：情绪冷淡、注重力削弱、头脑缓慢、言语缺乏、社交回避等症状。。。认知症状主要体现为：影象减退、定向障碍等症状。。。现在患者约占天下总生齿的1％，，，全球市场规模约100亿美金。。。中国患病人数约800万，，，终身患病率0.7%。。。精神破碎症1年复发率50%、5年复发率80%。。。现在主要的治疗药物如下：
①典范抗神经病药物
20世纪50年月泛起了以氯丙嗪和氟哌啶醇为代表的抗神经病药物，，，由于其抗神经病作用与阻滞多巴胺 D2受体有关，，，通过阻断中脑 – 边沿- 皮质多巴胺（DA）通路D2受体，，，施展抗神经病作用。。。随之开发了一系列D2 受体阻断剂的古板抗神经病药，，，即典范抗神经病药物，，，又称第一代抗神经病药。。。此类药物临床的配合特点是，，，对精神破碎症的阳性症状有一定的疗效，，，但对阴性症状疗效较差，，，且影响认知功效，，，不良反应较多，，，可能引起锥体外系运动障碍，，，对心血管及肝脏毒性较大，，，用药剂量越大，，，所引起的不良反应越显着。。。因此临床上这类药的使用率越来越低，，，渐被新一代抗神经病药所取代。。。
②非典范抗神经病药物
20 世纪 60 年月末泛起了氯氮平（ clozapine，，，商品名 Leponex、 Clozaril、Fazoclo），，，因与多种受体有亲和力而被称为非典范抗神经病药。。。受氯氮平的启发，，，人们开发了一系列的非典范抗神经病新药，，，如利培酮（ risperidone，，，商品名 Risperdal）、奥氮平（olanzapine，，，商品名Mestinon、Zyprexa）、喹硫平（quetiapine，，，商品名Seroquel）、齐拉西酮（ziprasidone，，，商品名Geodon）、帕利哌酮（paliperidone，，，商品名Invega）、伊潘立酮（iloperidone，，，商品名为Fanapt）等。。。阿立哌唑（aripiprazole，，，商品名Abilify）是首个上市的三代抗精分药物，，，峰值年销售曾抵达93亿美金。。。�？？？？ɡ海�(cariprazine，，，商品名:Vraylar）是2015年最新上市的非典范类药物，，，2020年年销售额已达9.51亿美金。。。这类药物对精神破碎症有较量好的疗效，，，在阳性症状方面的治疗作用较量强，，，较少或不会引起锥体外系反应，，，较少因催乳素水平升高而导致内渗透不良反应，，，如月经杂乱、溢乳等，，，具有一定的临床优势。。。
图表 9?现有精神破碎症治疗药物较量
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资料泉源：Clinicaltrials，，，药品说明书，，，天游国际资源

抗神经病药物是现在治疗精神破碎症的主要要领，，，可有用缓解阳性症状，，，但对认知功效障碍疗效甚微。。。精神破碎症的阴性症状和认知功效障碍与患者生涯质量的提高、社会功效的恢复及不良预后亲近相关。。。以上疗法被批准用于治疗精神破碎症的阳性症状，，，例如幻觉和妄想，，，可是还尚无批准的可用于治疗精神破碎症的认知症状的疗法。。。
因此现在市场上迫切需要可以改善功效和副作用特征的新型抗神经病药，，，以及可以治疗该病阴性和认知症状的药物。。。

3.2?物质成瘾

毒品滥用是全球最严重的社会问题之一。。。现在全天下约莫有1.85亿吸毒者，，，其中大麻滥用者1.5亿人，，，安非他明类物质滥用者3800万人，，，阿片成瘾者1 500万人(其中海洛因成瘾者920万人)，，，可卡因滥用者1300万人。。。阿片类物质滥用者虽然数目上在所用毒品滥用中不是最大，，，但在全球的漫衍却最广，，，险些涵盖了整个亚欧大陆以及大洋洲，，，并在天下其他地方均有漫衍，，，因此可以以为是影响面积最普遍的毒品。。。艾滋病熏染者中70％以上跟吸毒有关，，，毒品滥用还导致了大宗的犯法及家庭和社会悲剧，，，因此研究毒品成瘾的机制并找到戒除毒瘾的要领刻禁止缓。。。
滥用毒品是犯法行为，，，而吸毒成瘾却因由于神经系统病变。。。所有毒品都能激活脑内夸奖系统，，，爆发强烈的精神知足感或欣快感，，，使个体体现出对毒品的一直渴求和觅药行为，，，多次用药(或吸毒)后则导致脑内有关神经部位泛起功效和形态的顺应性改变。。。一旦毒品被剥夺，，，即泛起戒断症状，，，如全身疼痛、急躁担心和行为异常等强烈反应。。。为逃避撤药反应，，，吸毒者会一连用药，，，这种负性强化效应强化了神经损伤，，，导致对毒品的身体依赖和精神依赖，，，组成药物成瘾的神经生物学基础。。。脑内夸奖系统与兴奋性神经递质多巴胺亲近相关。。。阿片一连刺激阿片受体．导致多巴胺超通例释放，，，而可卡因、安非他明则专一性抑制多巴胺转运体对突触间隙的多巴胺的接纳。。。两者都使多巴胺一连维持在极高的水平，，，爆发极端兴奋，，，并损伤神经元及其他神经组织。。。阿片类物质能改变多巴胺转运体的数目和漫衍，，，并且多巴胺转运体的修复与阿片精神依赖的消除亲近相关。。。
现有药物治疗要领主要分为阿片类化学药物的替换疗法和非阿片类药物：
① 替换递减疗法和拮抗剂疗法
阿片类替换递减疗法是临床戒毒治疗中最常用的要领。。。最初常用的是阿片递减法，，，对吸毒者接纳逐日限制镌汰原毒品用量直至撤药。。。现在替换疗法已接纳依赖性潜力低、作用时间长的阿片类药物来替换海洛因等成瘾性大的毒品，，，并逐日镌汰戒断药的用量直至脱毒，，，常用的有美沙酮、丁丙诺啡等。。。可是容易成瘾，，，控制不严，，，使用不当又会成为一种新的毒品。。。
阿片受体纯拮抗剂有纳曲酮、纳洛酮等。。。应用拮抗剂可以对抗毒品戒断症状，，，抑制负性强化作用。。。无类神经病反应，，，作为阿片类依赖者脱毒后坚持不复吸状态的辅助用药。。。
② 非阿片类化学药
以可乐定为主的非阿片类化学药，，，作用脑干α2-肾上腺受体，，，在突触前与α2受体连系致NA释放及转化镌汰，，，可使得阿片类戒断综合征的大部分症状获得缓解而对行为异常作用不大，，，且药物不良反较显着，，，可导致休克，，，心率缓慢等副作用。。。
图表 10?现有抗成瘾治疗药物较量
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资料泉源：Clinicaltrials，，，药品说明书，，，天游国际资源

抗成瘾的焦点问题是消除精神依赖，，，降低复吸率。。。然而，，，古板的戒毒要领如替换法既不可有用减轻精神依赖，，，复吸率也恒久居高不下，，，提醒抗成瘾戒毒治疗需要新的药物机制。。。而跳脱纯粹的靶点药物替换或拮抗，，，从环路层面临成瘾举行调控和重塑，，，预期是一种全新的有用治疗计划。。。

3.3?抑郁症

抑郁症是CNS疾病的主要类型之一。。。在全球规模内，，，预计有2.64亿人患有一样平常抑郁症。。。抑郁症的常见症状包括极端伤心、情绪降低、以为自己没有价值和缺乏活力。。。虽然抑郁症通常被以为是一种恒久的伤心情绪，，，但现实上差别类型的抑郁症有差别的病因及差别的严重水平，，，因此需要差别的治疗要领。。。例如，，，抑郁症是慢性病最常见的并发症之一。。。据预计，，，最多三分之一的重病患者有抑郁症的症状。。。抑郁症更严重的形式包括重度抑郁症（MDD）、产后抑郁症（PPD）、双相抑郁症、神经病性抑郁症、更年期抑郁症、继发性抑郁症（如卒中后抑郁症（PSD））及其他（如难治性抑郁症（TRD））。。。
全球的重度抑郁症药物市场的市场规模为149亿美元。。。在未来10年中，，，全球的重度抑郁症药物市场预计将迅速增添，，，于2029年抵达310亿美元，，，2019年至2029年的复合年增添率为7.6%。。。
抑郁症的主要治疗要领有抗抑郁药物、心理治疗及电休克治疗。。。在美国和中国，，，SSRI（五羟色胺再摄取抑制剂）类及SNRI（去甲肾上腺素再摄取抑制剂）类药物经常被用来通过提高5-羟色胺及去甲肾上腺素的神经递质水平来治疗抑郁症。。。
其他常见疗法包括三环类抗抑郁药（TCA），，，主要影响去甲肾上腺素及5-羟色胺这两种化学信使（神经递质）的水平，，，去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂（NDRI），，，抑制神经递质去甲肾上腺素及多巴胺的再摄�。。。叭ゼ咨錾舷偎睾吞匾煨�5-羟色胺能再摄取抑制剂（NaSSA），，，通过阻隔α2-肾上腺素受体及部分5-羟色胺受体而起作用。。。
然而，，，抗抑郁药物对最多40%的重度抑郁症患者无效，，，患者对该疗法没有反应。。。因此，，，患者需要在抗抑郁药物种别之间转换，，，或增添目今治疗的剂量。。。倘若患者对两种或以上差别的抗抑郁药物治疗均无反应，，，则可能生长成为难治性抑郁症（TRD），，，TRD治疗计划十分有限。。。
因此，，，面临抑郁等严重影响现代人类精神康健的疾�。。。颊叨孕碌囊┪镏瘟品椒ū４嬷卮笮枨�。。。

3.4?阿尔茨海默症(AD)

AD是一种不可逆的一连性的神经退行性脑部疾�。。。嶂鸩狡扑鹩跋蠛腿现芰Γ钪掌扑鸹颊咦罨镜纳淖岳砟芰�。。。只管AD的诊断标准主要集中在相关的认知缺陷上，，，但这通常给照顾护士职员带来重大的贫困，，，并严重影响患者的生涯质量。。。
凭证阿尔茨海默症协会的数据，，，美国有570万人患有AD，，，是65岁以上老人的第五大殒命缘故原由。。。AD是晚年人痴呆症最常见的病因，，，占痴呆症患者的60%至80%。。。据预计全天下有5000万人患有AD和其他形式的痴呆症。。。预计这一数字到2030年将增至8200万，，，到2050年将增至1.52亿。。。
现在，，，抗AD药物已成为国际CNS药物市场上销量增添最快的一类药物。。。但与其它抗神经病药物相比，，，AD治疗药物的数目并未几。。。阿尔茨海默病的新药开发，，，也是谈及CNS药物时无法避开的话题。。。在已往几年中，，，该领域一直饱受阿尔茨海默病药物后期失败的困扰。。。现在，，，阿尔茨海默病和帕金森氏症等神经退行性疾病的药物研发都被证实极具挑战性，，，部分缘故原由是它们错综重大的发病机制。。。这让研究职员意识到我们可能不像我们想象的那样相识这种疾病。。。2021年6月7日，，，FDA宣布加速审批渤健/卫材治疗早期阿尔茨海默�。。。ˋD）患者的新药Aduhelm（aducanumab，，，阿杜卡玛单抗）上市，，，但该药的治疗效果仍保存大宗争论。。。
日前阿尔茨海默病药物发明基金会（ADDF）宣布的《2021年阿尔茨海默病临床试验报告》指出，，，基于对朽迈和阿尔茨海默病发病机理更深入的明确，，，现有的研发管线已经不再专注于Aβ和tau卵白，，，而是针对多样的立异靶点。。。
AD治疗的辽阔市场依旧吸引着不少企业进�。。。谐∫恢略て冢谝豢疃訟D显示出确切疗效的药物将成为重磅炸弹。。。对AD治病机理的阐释需要越发清晰，，，新靶点新机制的治疗要领也亟待掘客。。。

4.?CNS药物开发战略选择

药物的开发路径大致可以分为TDD和PDD两类。。。
机制优先（mechanism-first），，，基于靶点的药物发明（target-baseddrug, TDD）。。。TDD的起点针对特定靶点，，，发明能够改变其功效、表达、活性的药物。。。
化合物优先（compound first），，，基于表型的药物发明（phenotypic drugdiscovery, PDD）。。。PDD由于机制不可知论，，，其起点是生物学试验，，，通过转化医学标记物来作为效果输出。。。FDA是明确允许在没有已知靶点的情形下开展临床试验的。。。
若是要论先后，，，PDD可能与人类药物发明历史一样悠久，，，最早的药物泉源于植物、动物，，，通过生物试验得以发明。。。并且许多机制是由于有了有用药物，，，才得以被发明。。。TDD则兴起于1980s，，，得益于高通量筛选手艺的生长。。。自1990年以来，，，“机制优先”战略在药物发明历程中占主导职位，，，并且也确实获得了许多乐成的案例，，，彼时，，，TDD的风头盖过了PDD。。。
但随着生长，，，新机制的发明速率已经跟不上药物研发的速率，，，导致许多药企管线拥挤在一个靶点/机制上。。。关于一些没有明确机制的疾�。。。胪ü朴畔日铰栽俚揭┪镅蟹⑺坪醪惶质担庵溆幸坏牢薹ǹ缭降墓帝�。。。

最近十年，，，PDD重回药物研发者的视野。。。PDD以靶点不可知论为条件，，，获得药物活性分子和通过全新机制的立异疗法。。。特殊是对疾病如AD，，，PD，，，ALS，，，其机制尚不清晰，，，只管通过特异性卵白找到相关编码基因，，，但仍不清晰这些基因是怎样引起特征的神经损伤和殒命，，，PDD则直接跨过了机制不清晰的障碍，，，发明有用药物。。。如下例子：以神经存活作为筛选终点，，，有用化合物可举行靶点机制研究。。。

图表 11?原代作育神经细胞用于PDD筛选
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资源资料泉源：CNS & NeurologicalDisorders-Drug Targets

历史上，，，PDD是许多主要药物的泉源，，，即便1980s后TDD大行其道，，，据统计1998年-2008年间62%（28个）的FIC用到PDD战略，，，其中7个是CNS领域（占到该领域的绝大大都）。。。
图表 12?1998年-2008年间审批上市的NME研发战略泉源
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资料泉源：Clinical pharmacology & Therapeutics

总结下来，，，PDD是发明FIC的最乐成要领，，，而TDD是做follower drugs最乐成的要领。。。

5. 海内外主要CNS研发企业

灵北医药是一家专注于发明和开发脑部疾病立异治疗计划的全球制药公司，，，70多年来产品已经惠及全球数百万的患者。。。主要产品用于治疗PD、AD等神经退行退行性疾�。。。幌钪瘟破吠吹牟反τ贗II期临床，，，储备管线产品笼罩AD、PD、精神破碎等顺应症。。。

Escape公司致力于开发针对基因神经退行性疾病的精准靶向治疗剂。。。公司主要的两个临床项目ESB1609和ESB5070用于治疗基因神经退行性疾病。。。ESB1609是一种选择性1-磷酸鞘氨醇5（S1P5）受体激动剂。。。S1P5的激活在神经退行性疾病相关生物学的许多方面起着显著的反作用，，，包括上调几种CNS脂质转运卵白。。。ESB5070是一种选择性富亮氨酸重复激酶2（LRRK2）G2019S激酶抑制剂。。。G2019S是与帕金森病相关的最常见的致病突变，，，爆发于1-3%的帕金森病患者。。。G2019S使得激酶活性升高，，，滋扰多个细胞历程的正常运作。。。

Neumora将抗癌药物和有数病药物的研发战略用于大脑疾病药物的开发。。。使用精准数字科学平台对神全心理学疾病和神经退行性疾病患者举行细分，，，发明特定患者亚群，，，并将他们与具有针对性的靶向疗法配对，，，以获得最好的治疗效果。。。Neumora的独吞神经网络手艺将整合基因组学、影像学、脑电图、和临床数据，，，掘客大脑疾病的内在机理，，，并且勾画出特定患者亚型。。。现在，，，Neumora的研发管线中已经有8个在研项目。。。其中用于治疗抑郁症的MNRA-140已经进入2期临床试验。。。这款药物的开发也体现了该公司的精准医疗战略。。。该公司还宣布与安进（Amgen）公司告竣研发相助，，，获得安进公司的1亿美元股权投资和开发靶向酪卵白激酶 1δ（casein kinase 1 delta）和葡萄糖脑苷脂酶的研发项目。。。

DenaliTherapeutic 的专注于发明和开发治疗要领来对抗变性性疾病(degeneration)。。。该公司的科学战略基于专有的血脑屏障(BBB)平台，，，一直在其领域取得新希望。。。该公司正在开发普遍的神经退行性疾病靶向治疗候选药物组合。。。

渤健为全球罹患严重神经和神经退行性疾病的患者探寻、研发和提供立异疗法和相关计划。。。渤健是 Charles Weissmann、Heinz Schaller、Kenneth Murray 与诺贝尔奖获得者 Walter Gilbert 和 Phillip Sharp 携手在 1978 年建设的全球首批生物手艺公司之一。。。目今，，，渤健拥有治疗多发性硬化的领先药物组合，，，推出了第一个批准用于脊髓性肌萎缩症的治疗药物，，，并提供先进生物制剂的生物类似药。。。渤健专注于推进多发性硬化和神经免疫学、阿尔茨海默病和痴呆、神经肌肉疾病、运动障碍、眼科、免疫学、神经认知障碍、神经科急症、神经性疼痛等领域的科学研究项目。。。

中泽医药聚焦CNS领域未被知足的临床需求开发最具有潜力的立异药物。。。公司通过自主研发和外部引进相连系的模式，，，使用TDD、PDD、非人灵长类动物模子和Precision Neurology等药物研发手艺平台，，，开发针对精神破碎、成瘾、AD等多个药物管线。。。
中泽医药的一期临床阶段药物ZZ6398是一种适口服的机制新颖成熟多靶点制剂，，，可治疗精神破碎症。。。ZZ6398体现出优异的动物模子活性以及清静性，，，对没有FDA批准顺应症的精神破碎阴性症状和认知症状展现了可能临床有用的“首立异药”潜力。。。中泽医药从美国引进的二期临床阶段的成瘾戒断项目ZZ2201正在海内临床批件申报阶段，，，其他CNS管线产品将陆续进入1/2期临床。。。

先声药业是一家集生产、研发、销售为一体的新型药业集团。。。现在，，，先声药业拥有45种以上药品的强盛产品组合，，，重点笼罩肿瘤、心脑血管、熏染等疾病治疗领域。。。拥有“再林”、“必存”、“英太青”、“必奇”、“安奇”等品牌药。。。
公司现在正在快速向立异与研发驱动转型，，，聚焦肿瘤、中枢神经和自身免疫三大疾病领域，，，致力于让患者早日用上更有用药物。。。依附优异的研发与商业化能力，，，主要产品在中国坚持领先的市场份额。。。公司秉持开放式立异的研发战略，，，与多家跨国公司和生物手艺企业成为战略相助同伴，，，增进全球生命科学效果在中国的价值实现。。。

赛神医药有限公司（赛神医药）为一家致力中枢神经领域疾病的制药公司。。。赛神医药位于上海和费城这两个主要生命科学枢纽，，，通过内部立异和全球相助，，，建设强盛的CNS产品管线。。。2020年赛神医药和Mabylon公司将在多个靶点上睁开相助，，，包括TAR DNA连系卵白43（TDP-43）和载脂卵白E（APOE），，，用于治疗现在尚无有用治疗要领的神经退行性疾病。。。TDP-43和APOE都具有导致肌萎缩侧索硬化症（ALS）和阿尔茨海默病的人类遗传证据。。。

6. 结语

CNS治疗领域孕育着重大的市场时机，，，临床需求高于心血管疾病、代谢性疾病等其他慢性疾�。。。赫圃队庞谥琢龅攘煊颍衷诤Ｄ谝丫幸恍┬峋跹杆俚腷iotech公司进入这一行业，，，同时我们看到资源市场对CNS药物研发的关注度一连提升。。。从CNS结构性研发乐成率来看，，，AD药物乐成率较低，，，而其他顺应症研发危害并不算高，，，这也指导CNS研发企业管线结构在整体危害控制上的考量；；；；；；同时，，，表型筛选连系靶点筛选关于神经系统药物开发是一个有用突破的开发战略。。。
局部来看，，，以精神破碎症为代表的顺应症现在有一定靶点依据和疗效，，，但关于精分的阴性症状和认知症状改善不佳，，，同时现有药物有一定副作用问题，，，因此仍保存疗效提升的临床需求。。。关于抑郁症患者，，，现在的治疗手段为三环类抗抑郁药，，，有用性缺乏，，，尚需新的机制有更好的疗效。。。关于成瘾治疗，，，现有的治疗要领主要是阿片类药物，，，复吸率仍然较高，，，尚需从成瘾环路调控战略出发而非靶点战略的治疗方法。。。以阿尔茨海默症为代表的神经退行性疾�。。。蚬婺Ｄ诨疾∪耸�5000万，，，FDA近20年仅批准针对Aβ靶点的aducanumab上市，，，新靶点新机制亟需突破。。。
我们相信，，，类似心血管疾病、肿瘤、自身免疫性疾病治疗药物生长，，，CNS药物研发正处于爆发的前夜，，，在科学家的不懈起劲和资笔弃力下，，，未来不但在精神破碎症等需要提升治疗效果的顺应症上，，，甚至是AD、ALS等较难攻克的疾�。。。欢ɑ岜蝗死嗨鞣�。。。

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