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行研 | RNA时代加速？？？？？RNA赛道梳理

2022年2月21日

整年GDP增速预期5.5%，，，，政府事情报告透露何种信号？？？？？ | Vol.2

2022年3月10日

行研 | 欲穷千里目，，，，更上一层楼 —— 新一代AAV载体立异生长之路

前言

近十年间，，，，基因治疗蓬勃生长，，，，FDA已经先后批准了3款以腺相关病毒（AAV）为载体的基因治疗产品，，，，标记着疾病治疗最先迈入基因治疗时代。。
以AAV为载体的基因疗法在许多单基因疾病中显示出实质性的疾病疗效，，，，甚至完全治愈疾病的潜力，，，，成为基因治疗的主流选择，，，，然而也保存自身的局限性和一定的清静性危害。。怎样战胜患者的预存免疫、重复给药的免疫反应、增强AAV载体组织靶向性和清静性等是AAV载体治疗领域的主要挑战。。同时，，，，优化基因治疗载体设计关于基因治疗企业实现差别化优势也是很是主要的。。本研究中我们将对AAV载体面临的挑战及可能的解决计划举行剖析梳理，，，，并通过相关外洋公司的案例，，，，探讨新一代AAV载体立异生长之路。。
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1.?AAV是现在普遍使用的基因治疗载体

1.1 基因治疗与病毒载体

20世纪70年月，，，，科学家们就提出了基因治疗的看法。。狭义的基因治疗是指将外源正常�；；；；虻既氲桨邢赴冢�，，，校正或置换致病基因的一种疗法。。但苦于无法将基因片断或者基因编辑工具在体内有用转达，，，，早年的基因治疗生长一直较量缓慢。。
直到科学家们意识到病毒似乎可以肩负起这项使命，，，，由于它们能够将自身的遗传物质引入到宿主细胞内，，，，并使用宿主的“细胞工厂”一连表达，，，，是很是自然的载体。。于是，，，，基因治疗迎来了从看法走向现实的要害性突破。。
病毒载体的基因治疗是对病毒举行刷新（好比删去复制基因）去除其引发熏染性疾病的能力，，，，再将目的基因通过质粒共作育的方法装载到病毒颗粒中，，，，病毒熏染细胞进入细胞核后释放目的基因并转录表达。。
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基因治疗的病毒载体转导历程（资料泉源：北京瑞希有数病基因治疗手艺研究所官网）

病毒载体使用了病毒对细胞的自然嗜性，，，，往往是受体介导的“侵染”历程，，，，因此具有转导效率高的特点。。现在大大都基因治疗应用的仍是病毒载体，，，，经由刷新后的病毒载体已经不具有原病毒的致病性。。普遍应用的病毒载体包括腺病毒载体（ADV）、慢病毒载体（LV）、纯粹疱疹病毒载体（HSV）、痘病毒载体（PV）及腺相关病毒载体（AAV）。。腺相关病毒自己就是一种不致病的病毒，，，，因此越发清静，，，，AAV载体是临床试验中使用最多的病毒载体之一。。

1.2?AAV载体先容

AAV是最具潜力和开发远景的病毒载体之一，，，，属于细小病毒家族。。AAV主要由两部分组成：卵白衣壳（capsid）和包裹在衣壳内的遗传物质（长度为4.7kb的线性单链DNA）。。许多哺乳动物包括人体内都能疏散到种种血清型的AAV病毒，，，，尚未发明该病毒是任何疾病的致病因素。。
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图：AAV立体结构图

AAV基因组包括两个T型的最后反向重复序列（ITRs）作为病毒复制的起点和包装信号；；；；；复制（rep）基因编码病毒复制所需的卵白质，，，，保存插入人类基因组的可能性；；；；；衣壳卵白（cap）基因编码病毒的衣壳卵白。�？？？？？蒲Ъ彝ü⑿翧AV，，，，获得了用于基因疗法的优良载体—重组腺相关病毒（rAAV）。。rAAV携带的卵白衣壳与野生型AAV险些完全相同，，，，然而衣壳内的基因组中编码病毒卵白的部分完全被删除，，，，取而代之的是治疗性转基因（transgene）。。将编码病毒卵白的部分完全删除的优点是：一方面可以最大化重组AAV携带转基因的容量，，，，另一方面减小体内递送转基因时爆发的免疫原性和细胞毒性。。现在，，，，AAV基因组中被保存的部分主要是编码衣壳卵白的cap基因，，，，以及ITRs。。
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图：野生型&重组型AAV基因组结构

作为基因递送载体，，，，AAV颗粒与靶细胞外貌的糖化受体连系后，，，，通过网格卵白介导的内吞作用进入细胞。。在内吞形成的内在体（endosome）酸化后，，，，病毒衣壳构象爆发转变，，，，使抱病毒可从内在体脱离，，，，并通过核孔进入细胞核，，，，或是经泛素化途径被降解。。进入细胞核的AAV颗粒释放搭载的目的基因，，，，目的基因在核内酶的作用下形成完整双链，，，，转录、翻译可得卵白产品。。
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rAAV转导示意图（资料泉源：Schultz,Brian R.&Chamberlain, Jeffrey S.,2008）

从腺相关病毒1965年陪统一次腺病毒实验中无意发明，，，，到1984年第一个用于基因递送的腺相关病毒载体降生，，，，再到2017年第一个FDA批准基于腺相关病毒的基因治疗药物。。AAVs相关研究已经一连近60年之久。。
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图：AAV生长历程（资料泉源：天游国际整理）

1.3 巨头入局，，，，已上市三款药物

从ClinicalTrails.gov上注册的基因治疗临床试验数目来看，，，，以AAV为载体的基因治疗临床试验从2019年9月的190个增添到2021年7月的256个，，，，显着可见AAV现在的热度。。靶器官为肝脏的静脉注射基因疗法用于治疗代谢和血液病、帕金森病、A型和B型血友病是现在国际临床研究在研最热的3个主要顺应症。。
现在，，，，三款以rAAV为载体的基因治疗药物已获批上市。。
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图：现在已上市的AAV基因治疗药物（资料泉源：天游国际整理）

2021年9月AbbVie与Regenxbio就慢性视网膜疾病基因治疗候选药物RGX-314告竣生意，，，，生意总额超15亿美元，，，，更是让AAV备受关注。。据披露信息，，，，AbbVie将向Regenxbio预付3.7亿美元，，，，并允许后续里程碑付款总额将高达14亿美元。。

1.4 海内企业更多驻足外洋产品me-too或me-better

现在海内的AAV企业产品战略也是追随美国已上市的偏向，，，，主要有两类，，，，一类是有数�。。�；；；；由于AAV的全身用药的清静性依然不清朗，，，，眼科疾病作为局部用药相对较量关闭，，，，另一类企业就选择眼科顺应症。。
海内企业现在AAV项目主要驻足于外洋已获批或外洋进度较前产品的me-too或me-better，，，，仍以有数病为主，，，，同质化水平较高。。
资源市场更关注具有差别化优势的企业，，，，行业生长的重点已转向新一代AAV刷新。。

2.?AAV特点及临床面临的挑战

2.1 AAV迅速崛起得益于清静性、较高的组织特异性以及长时间表达等优势

AAV能够作为基因治疗中的明星载体，，，，由于其拥有其他病毒载体无法相比的优点：
1、清静性高：相关于其他种类的病毒，，，，纵然是未经刷新的野生型AAV也未曾发明对人有致病性。。AAV自己就是一种复制缺陷型的病毒，，，，野生型AAV不可自我复制。。
2、免疫原性低：AAV免疫原性显著低于腺病毒或慢病毒，，，，在动物中大都情形下不会引起全身性免疫应答。。
3、多种血清型：差别AAV血清型指病毒具有差别的衣壳卵白，，，，AAV进入细胞的历程依赖于细胞外貌糖基化受体识别AAV衣壳卵白，，，，因此AAV衣壳卵白决议了其组织靶向的特异性。。现在文献中已保存数千突变型血清，，，，具有极广的可选择性。。临床常用的有AAV1，，，，AAV2，，，，AAV5，，，，AAV6，，，，AAV7，，，，AAV8和AAV9等。。
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表：常见的AAV血清型的组织亲和性（资料泉源：Genecreat公司官网）

4、表达时效长，，，，熏染效率高：长时程基因表达，，，，治疗效果长期，，，，甚至可以治愈。。AAV现在在动物身上的实验批注，，，，一次注射后其效果可以维持数年。。

2.2 AAV在临床中仍面临免疫原性、组织靶向性、免疫屏障、可携带基因限制等挑战

虽然AAV作为基因治疗中的明星载体，，，，拥有其他病毒载体无法相比的优点，，，，但临床中仍保存较多局限性。。
1、免疫原性和组织靶向性进一步提升
免疫原性和组织靶向性都取决于AAV亚型或血清型。。由于迄今为止仅有十几种AAV血清型获得了很好的形貌，，，，尚有许多血清型的特征没有被很好的表征，，，，新的AAV衣壳天生已经成为基因治疗临床前开发的要害。。
2、AAV基因递送中免疫屏障问题
血脑屏障是保�；；；；ぶ惺嗌窬低车囊坏乐饕琳希�，，，但它也阻隔了药物的转达和吸收，，，，使神经系统疾病的治疗变得异常难题。。因此，，，，迫切需要有用突破血脑屏障的药物递送战略。。
3、可携带基因的限制
AAV是单链DNA病毒，，，，基因组结构简朴，，，，全长约4.7kb。。与现在依旧热门的基因治疗载体例如腺病毒（外源基因容量~37kb），，，，逆转录病毒（外源基因容量<8kb）或者慢病毒（外源基因容量<5kb）相比，，，，AAV的基因递送容量着实是太小。。
4、大规模的病毒载体制造、高昂的生产本钱
AAV载体生产本钱的控制较为要害。。AAV细胞与基因治疗产品价钱高昂的主要缘故原由在于其工业化生产的多个方面未获得周全优化，，，，怎样降低本钱、扩大商业化生产能力是AAV基因治疗工业化的最浩劫题。。

3.?新一代AAV开发偏向

针对AAV在临床中面临的免疫原性、组织靶向性、免疫屏障、可携带基因限制等挑战，，，，科学家们探索差别的AAV刷新偏向。。

3.1 刷新AAV衣壳

差别的AAV血清型具有差别的组织侵染嗜性，，，，为科研和临床应用提供了多样性的选择。。然而，，，，自然AAV通常特异性不敷，，，，并且机体关于自然AAV保存先天免疫甚至抗体，，，，这将影响基因治疗的效果。。因此，，，，需要通过刷新病毒衣壳卵白，，，，以便逃逸免疫系统且提高组织靶向性，，，，开发新的AAV血清型关于大大都基于AAV的基因治疗至关主要。。
随着早期AAV载体的知识产权保�；；；；ひ训狡诨蚣唇狡冢�，，，新型AAV衣壳为早期基因治疗公司提供了具有战略意义的知识产权保�；；；；ぃ�，，，并有助于实现公司的差别化优势。。
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图：AAV载体特征和专利（资料泉源：天游国际整理）

除了自然发明的AAV，，，，设计AAV衣壳的主要手艺有三种：理性设计、定向进化、盘算机辅助设计。。
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图：AAV衣壳设计手艺（泉源：Nature Reviews Drug Discovery）

1、自然发明：
现在被普遍使用的AAV2是在被污染的细胞中发明的，，，，而其他亚型的AAV险些都是自然界中筛选出来的，，，，如AAV1、AAV2、AAV3、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8和AAV9都可以在人体中发明。。
2、理性设计（Rational design）：
理性设计是改良病毒载体衣壳的首选战略之一，，，，第一种要领是将特定多肽序列嫁接在衣壳外貌，，，，让它们可以与特定细胞外貌的受体相连系。。另一种要领是扰乱细胞对衣壳卵白的降解历程。。定点突变外貌袒露的酪氨酸残基，，，，通过抑制卵白酶体降解和增进细胞内转运，，，，增进靶细胞转导。。
3、定向进化（Directed evolution）：
定向妄想是模拟自然进化的机制，，，，在衣壳卵白中引入大宗随机突变，，，，然后在选择压力下筛选出具有特定生物性子和特征的衣壳。。另外，，，，在离散区域或整个cap基因上的易错聚合酶链反应（error-prone PCR）也是筛查天生衣壳库的一种可行要领。。
4、盘算机模拟设计（Computational design）：
生物信息学和盘算机工具可以通过较量差别AAV的衣壳卵白序列，，，，推断出衣壳卵白的进化历程，，，，并且发明衣壳卵白上具备高度多样性的区域。。连系高通量测序，，，，可以使用生物信息工具来设计衣壳变异库，，，，以确定允许操作的高变异性区域。。

3.2 优化AAV基因表达载体

除了开发新的血清型来提升AAV的组织特异性以及基因整体表达效率外，，，，优化AAV的基因表达载体也是一个很好的备选计划。。使用新的合成启动子/增强子，，，，可以提高AAV介导基因表达的高效性以及组织特异性。。
启动子是启动和控制相关基因转录的顺式作用元件，，，，它是AAV表达载体上的一个要害元件。。它们可以在转录起始位点上激活或抑制由RNA聚合酶II所介导的转录起始。。现在外源性（通常来自病毒并具有组成型活性）或内源性（通常具有组织/细胞特异性）启动子已经被普遍用于AAV基因治疗载体。。
内源性启动子往往是泉源于仅在某些细胞类型中表达的基因，，，，它们为基因治疗提供了组织特异性表达的可能性，，，，然而这些启动子的表达水平通常低于组成型启动子。。为了规避内源性启动子的固有弱点，，，，许多差别的启动子优化战略已经被设计出来。。好比在内源性启动子的上游添加增强子元件，，，，这样既可以提高目的基因的表达水平，，，，又坚持其在组织上的特异性。。除了增强子，，，，其他顺式调理元件也可以添加到表达盒中以实现细腻调理并提高转基因表达效率的目的。。
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图：典范AAV表达载体的组成部分（资料泉源：Next-generation AAV vectors—do not judge a virus(only) by its cover）

AAV启动子优化中的主要挑战是确定启动子、增强子和非翻译区域中的哪些元件决议了基因表达的强度和/或特异性。。幸运的是，，，，一些高通量要领，，，，已经被开发出来并被用于去判断、识别哺乳动物启动子、增强子活性。。

3.3 使用二元载体结构或卵白剪接提升AAV装载能力

1、使用二元AAV载系一切
在二元AAV载系一切中，，，，外源基因被支解成两段并被包装到差别的AAV颗粒中。。通过对统一细胞的共转化，，，，外源基因片断可以在目的细胞内重新组装、转录以及表达。。在理想情形下，，，，二元AAV载系一切可以将外源基因承载容量扩充到9kb。。
2、内含肽介导的卵白剪接
内含肽是在多种生物中发明的自动处置惩罚卵白域，，，，这些卵白能举行卵白剪接，，，，这是一个多办法的生化反应，，，，包括肽键的裂解和形成。。与RNA剪接类似，，，，内含肽将两个携带内含肽的卵白部分衔接在一起，，，，然后切除内含肽自己，，，，从而形成完整的卵白。。
实验效果批注，，，，通过内含肽的剪接作用，，，，可以乐成地将多AAV载体递送多肽片断拼接成完整且具有功效的卵白质。。
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图：内含肽作用示意图（资料泉源：药明康德）

整体来看，，，，AAV载体面临的临床挑战及可能的解决和生长偏向如下：
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表：AAV载体基因治疗临床痛点息争决计划（泉源：天游国际整理）

4.?他山之石：聚焦新一代AAV刷新平台

外洋已有不少公司对AAV载体举行刷新，，，，从凭证特定管线刷新AAV到建设系统化刷新平台，，，，大药企寻找下一代AAV刷新平台型公司举行相助。。下面选取了一些具有代表性的外洋AAV刷新平台型公司，，，，希望能够给海内企业的生长一些启示。。

4.1 4DMT（FDMT）：基于定向进化手艺优化AAV载体

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4DMT建设于2013年，，，，是基于定向进化手艺，，，，在AAV基因药物载体开发领域处于临床领先职位的公司。。
4DMT使用“演化和自然选择”的原则，，，，推进和优化靶向AAV载体手艺领域，，，，并思量光临床最佳给药途径、可控剂量和之前保存抗体的耐药性，，，，建设出能有用靶向患者器官内特定细胞的载体。。4DMT的“治疗载体演化”平台能够从凌驾37种奇异且专有的4DMT AAV文库中安排凌驾10亿种奇异的AAV变体，，，，具有普遍的多样性。。4DMT会应用公司专有要领从AAV库中找到领先载体，，，，并爆发出一种定制，，，，新颖且专有的医药级产品。。
现在公司管线笼罩眼科、心脏病学和肺科学领域，，，，每个候选产品都使用了载体演化平台发明的有针对性的进化载体。。眼科管线现在已进入临床1期。。
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图：4DMT管线情形（泉源：4DMT公司官网）

公司于2020年12月在纳斯达克上市，，，，历史投资人包括Viking Global Investors,Casdin Capital,Octagon Investments,Perceptive Advisors,Pfizer Venture Investments等。。

4.2 Affinia Therapeutics：使用专有的AAV文库和手艺，，，，刷新病毒衣壳、启动子、制造要领

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Affinia 建设于2019年，，，，由哈佛医学院副教授Luk Vandenberghe、加州大学旧金山分校副教授Aaron Tward和巴塞尔大学科学与医学系教授Botond Roska配合建设，，，，这三位科学家在基因治疗领域一共撰写了200 多篇论文，，，，申请了20 多项专利。。
Affinia拥有AAV载体文库—“AAV Smart Libraries”，，，，该文库包括了数千个功效性的新型AAV载体，，，，每一个载体都是唯一识别的。。该文库可在差别的物种中筛选出感兴趣的参数，，，，包括组织顺应性、制造产量和预先保存的免疫力。。Affinia预计在未来几年内为每个主要组织开发一两个下一代衣壳载体。。
ART平台包括三大支柱：

新型衣壳 (cART)：增强基因疗法的组织靶向特异性、免疫学特征和可制造性；；；；；
新型启动子(pART)：准确调理治疗性转基因在特定细胞类型中的表达；；；；；
新型制造要领(mART)：通过使用新工艺、细胞系和转染剂来提高多个候选产品的质量、产量和可扩展性。。

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图：载体刷新ART平台（泉源：招股说明书）

现在主要的候选药物AFTX-001正在开发用于治疗异染性脑白质营养不良（NNO），，，，第二个候选药物AFTX-002正在开发中，，，，用于治疗继发于HER2+乳腺癌的脑转移。。Affinia 预计将在2023年对这两个候选药物提交IND申请。。同时，，，，Affinia和有数病基因疗法公司Vertex Pharmaceuticals建设了战略相助关系，，，，Affinia通过公司专有的载体文库及其相关手艺设计新型AAV衣壳，，，，用于Vertex的遗传治疗事情，，，，这次相助可以为Affinia带来47亿美元的净收入。。
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图：Affinia管线情形（泉源：Affinia公司官网）

Affinia于2021年5月完成1.1亿美金B轮融资，，，，投资方包括EcoR1 Capital，，，，Farallon Capital Mgt.,RA capital，，，，Google Ventures等。。2022年1月，，，，公司已向美国证券生意委员会提交上市申请，，，，妄想在纳斯达克上市，，，，拟募资1亿美元。。

4.3 Dyno Therapeutics：使用人工智能设计新一代AAV载体

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Dyno Therapeutics建设于2018年，，，，由哈佛大学医学院George Church及其团队与瑞典卡罗林斯卡医学院（Karolinska Institute）和瑞典隆德大学（Lund University）的原始研究职员建设。。公司使用人工智能（AI）设计新一代AAV载体，，，，使基因疗法越发清静有用，，，，基因药物工业化制备本钱更低。。
Dyno的CapsidMap平台代表了一种应用AI和wet lab要领来构建新型AAV衣壳的厘革性要领，，，，旨在优化AAV衣壳的组织靶向性和免疫逃逸能力，，，，以及提高包装能力和容易生产的特点。。与古板要领差别，，，，CapsidMap特殊适条约时优化衣壳，，，，以举行跨多个器官的递送，，，，为多种疾病提供更为有用的全身治疗。。Dyno Therapeutics —?CapsidMap^TM平台通过机械学习要领对系统化、快速优化AAV衣壳，，，，提高靶向能力和有用负荷，，，，战胜免疫逃逸和生产制造的局限。。
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图：Dyno CapsidMap平台（泉源：Dyno公司官网）

公司于2020年与诺华，，，，Sarepta告竣高达20亿美元的相助，，，，配合基于其AI平台CapsidMap，，，，开发治疗眼部疾病和肌肉疾病的新型疗法。。与罗氏及旗下Spark Therapeutics告竣了18亿美元协议，，，，开发CNS和肝脏疾病新型疗法。。2021年，，，，与安乐斯来告竣相助以治疗骨骼肌和心肌疾病。。
公司于2021年5月完成1亿美元A轮融资，，，，由Andreessen Horowitz领投，，，，Casdin Capital，，，，GV，，，，Obvious Ventures，，，，Lux Capital以及首创投资者Polaris Partners，，，，CRV和KdT Ventures跟投。。

4.4 SpliceBio：用卵白剪接手艺开发下一代基因疗法

SpiceBio建设于2012年，，，，针对AAV装载能力有限之这一挑战，，，，SpliceBio建设卵白剪接平台，，，，使使用AAV载体高效递送大基因成为可能。。这种新要领使用工程化的内含肽，，，，催化高效的卵白剪接，，，，在体内重修所需的全长治疗性卵白。。该平台是基于普林斯顿大学（Princeton University）科学家20多年对内含肽（intein）和卵白质工程学的开拓性研究，，，，确定了内含肽结构与活性之间的关系，，，，并且优化了它们的特征，，，，用于疗法开发。。
现在主要顺应症为Stargardt�。。�，，，Stargardt病是青少年黄斑营养不良最常见的形式。。该病是由于ABCA4基因的功效缺失突变引起的，，，，而ABCA4基因长达6.8kb，，，，对单个AAV载体来说太大。。卵白剪接手艺可以将原本无法包装进一个AAV载体的ABCA4基因分成两部分，，，，划分表达携带内含肽的部分卵白，，，，然后内含肽在细胞内介导卵白剪接，，，，合成具有功效的全长卵白，，，，从而战胜AAV载体载荷有限的障碍。。除了在Stargardt病和其他眼科顺应症外，，，，公司还在其他几个治疗领域开发基因治疗项目，，，，该平台也获得了验证。。
公司于2022年2月完成5000万欧元A++轮融资，，，，由UCB Ventures和现有股东Ysios Capital配合领投，，，，新投资者New Enterprise Associates(NEA)，，，，Gilde Healthcare，，，，诺华危害基金等跟投。。

结语

只管最近AAV临床试验波折众多，，，，但机缘和挑战并存，，，，新的生长偏向依然受到工业及投资重点关注，，，，行业生长的重点已转向新一代AAV刷新。。
Dyno Therapeutics，，，，Affinia Therapeutics，，，，4DMT，，，，StrideBio等公司都已加入下一代AAV衣壳平台相关靶点的相助；；；；；SpliceBio通过卵白剪接手艺提升AAV载装载能力；；；；；追求下一代AAV衣壳手艺的相助同伴包括Sarepta、罗氏/Spark、诺华/Avexis、武田和CRISPR Therapeutics等。。
部分海内企业同样在AAV刷新上提早结构，，，，好比信心医药建设了先进的AAV衣壳刷新平台，，，，BI和克睿�；；；；蛳嘀⑿滦虯AV载体，，，，纽福斯与AAVnerGene就新一代眼科基因治疗AAV载体手艺建设全球战略相助同伴关系，，，，派真与华深智药相助使用高性能漫衍式盘算和人工智能（AI）手艺的数据迭代加速新型腺相关病毒（AAV）衣壳开发等。。
从现在海内外的研发趋势看，，，，我们有理由相信AAV载体仍是当下基因治疗应用的最优解，，，，而新一代工程化AAV载体也将驱动基因治疗下一场革命，，，，获得更普遍的应用。。

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