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行研 | 20余载坐热“冷板凳”，，，合成生物学风云启示录（系列一）

前言

未来十年，，，合成生物学将会彻底厘革农业、饮食和医疗等领域。。。。。。2021年，，，多家合成生物学公司以凌驾10亿美元的估值上市，，，基因组工程已渗透到生物科学研究的各个领域，，，DNA合成、编辑和重新编码正在资助解决疑难杂症。。。。。。
合成生物学的实质是Programming life，，，让细胞为人类事情爆发想要的物质，，，相比于古板化学合成，，，生物合成具有微型化、可循环、更清静的特点。。。。。。因此，，，合成生物学是一个“坡长雪厚”的赛道。。。。。。据McKinsey统计，，，全球60%以上的化学要领制造的产品都可以通过生物手艺制造，，，预计未来10到20年，，，在其已统计的400余个应用场景内里，，，生物手艺应用每年将直接发动4万亿美元的经济体量。。。。。。
许多人把合成生物学比作21世纪的“天工开物”，，，那么什么是合成生物学的实质？？驱动工业进入蓬勃生长的底层逻辑是什么？？工业链上有哪些时机？？本文重点解决这三个问题。。。。。。

一、一个长坡厚雪的赛道——合成生物学

合成生物学的实质是“编码生命”，，，而生命的实质就是一个信息系统。。。。。。若是把生物体看作由AGCT编码的信息系统，，，那么合成生物就是通过编程代码，，，设计并制造新物种，，，使其能够行使既定功效。。。。。。
层层拆解来看，，，在生物信息系统中，，，细胞就好比“盘算机”，，，是包管系统运行的物理装置；；；；ATCG碱基就好比“0101二进制运算符”，，，把信息转化为人类可读的语言指令；；；；DNA则类比为硬盘起到存储代码的作用；；；；mRNA好比Windows系统；；；；卵白质则为应用软件，，，最终实现差别的功效。。。。。。在整个生物信息系统中，，，通过编码生命实现合成生物，，，下游则可以应用到生物制造、医疗制药、碳中和、DNA存储等立异应用中。。。。。。
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图生物学类比盘算机怎样实现编码生命

着实在人类文明的长河中，，，在关系到自身运气的问题上，，，人们一直在追求违反自然规则。。。。。。工业革命之后，，，对化石能源的猖獗消耗释放了大宗二氧化碳、制造无尽的垃圾和污染，，，进入21世纪以来，，，人们一直在追求找到一种要领让人类文明与自然系统重新融合，，，合成生物学恰恰能够在这两个偏向上同时知足人类的需求。。。。。。
2000年-2003年是合成生物学的理论建设时期，，，基因线路在代谢工程领域的应用是这一时期的代表，，，2002年人类首次合成了病毒，，，2003年在大肠杆菌中实现了青蒿素前体途径的工程化。。。。。。
2004年-2007年是合成生物学的扩张期和生耐久，，，这一阶段基础研究快速生长，，，工程化理念日益深入，，，2004年MIT举行了第一届IGEM（国际基因工程机械大赛），，，虽然合成生物学的应用领域扩大，，，但总体工程手艺希望缓慢。。。。。。
2008年-2013年，，，基因编辑效率大幅提升，，，新手艺和工程手段涌现，，，应用从生物基化学品、生物能源拓展至疾病诊断、药物和疫苗开发、作物育种、情形监测、生物新质料等领域。。。。。。2010年5月，，，美国生物学家克莱格·文特尔(Craig Venter)教授和他的团队就合成了一种原核生物——丝状支原体。。。。。。
2014年之后，，，生物手艺与信息数据融合的生长特点越发显着，，，半导体合成生物学、工程生物学等理念相继提出。。。。。。
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图合成生物学的生长历史

从工业视角来看，，，合成生物学的第一个十年（2000-2010）主要生长了学科理论基础，，，从第二个十年（2011-2020）最先，，，随着工程化理念日渐深入，，，手艺平台获得重视，，，工程要领和工具一直积淀，，，合成生物学工业化加速。。。。。。2015年以来全球合成生物学相关的论文揭晓量泛起“井喷式”增添，，，2020年一年全球相关论文揭晓量凌驾2000篇，，，而全球合成生物学企业融资事务数目和金额均创下历史纪录，，，划分为189起和56.6亿美元
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图近十年合成生物学产学研井喷式增添

时至今日，，，合成生物学已经走出实验室，，，在各个偏向实现工业化。。。。。。正因云云，，，学术带动人或将决议合成生物学的生长偏向。。。。。。海内的合成生物学产学研圈也泛起出学术配景群集的特点，，，好比中国科学院深圳先进手艺研究院、清华大学、上海交通大学、北京大学、中国科学院、南京农业大学、西北大学、中国农业大学等在合成生物学领域较量突出。。。。。。
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图全球合成生物学领武士物关系谱

二、合成生物学怎样实现编码生命？？

合成生物学怎样实现编码生命呢？？以人造肉龙头公司Impossible Foods为例，，，要履历创意爆发——产品设计——细胞编码——产品商业化几个阶段。。。。。。
首先第一个环节是创意爆发，，，人们为什么需要人造肉？？并不是为了纯粹知足素食主义者的需求，，，而是古板肉类生产方法保存许多问题，，，面临可一连性的挑战，，，好比美国人对牛肉的需求量极大（美国每年消耗的所有肉类里，，，碎牛肉占了60%），，，饲养牛对土地、饲料、水的消耗量极大（生产1公斤牛肉，，，需要消耗16公斤谷物和1.5万升水），，，牛肉生产对情形影响也很大（现在全球温室气体排放中，，，有15%是由于养牛造成的）。。。。。。
第二个环节就是产品设计，，，人造牛肉怎么做？？牛肉的因素中除了卵白质、脂肪、水以外，，，尚有一个主要因素“血红素”，，，这是一种在所有动植物中发明的卵白质，，，是付与肉以标记性味道的因素。。。。。。
第三个环节就是细胞编码，，，也是合成生物学的焦点办法。。。。。。Impossible Foods通过测试种种血红素卵白，，，最终决议使用一种大豆生产的卵白质血红卵白，，，把血红素的基因元件放进酵母里，，，用酵母合成，，，再加入肉饼之中。。。。。。在整个细胞编码的历程中，，，需要履历设计-构建-测试-学习的循环，，，以确定最佳的生物合成途径。。。。。。
第四个环节就是产品商业化，，，常使用生物发酵举行生产。。。。。。好比Impossible Foods在奥克兰建设生产基地，，，部学生产外包给OSI集团。。。。。。
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图以Impossible Foods为例，，，合成生物学怎样实现编码生命

从上述人造肉的例子中可以看到，，，合成生物学涉及两概略素：一是生物手艺自己，，，二是自动化和数据科技。。。。。。现在大大都常温常压下的有机物质，，，基本都可以拿生物来合成，，，其中的区别在于是否能实现经济性。。。。。。
驱动合成生物学大生长的原理有三大底层逻辑，，，划分是工程头脑、数据驱动、加速进化。。。。。。而跨学科连系则是合成生物学的“灵魂”。。。。。。
工程头脑的焦点就是“模�？榛焙汀氨曜蓟�。。。。。。我们在开头提到过，，，生命的实质就是一个生物信息系统，，，那么这套系统中的生物元件就是具有简单且明确功效的DNA片断，，，包括启动子、中止子以及其他基础功效序列。。。。。。这些生物元件组合装配形成生化反应，，，再通过生物装置毗连组成的线路和调控网络就形成生物系统。。。。。。
生物元件的标准化大大推动了合成生物学的工业应用。。。。。。而解决标准化问题的是几位哈佛和MIT的工程师，，，以Tom-Knight和Drew Endy教授为代表，，，他们建设了一个数据库，，，叫“标准生物学组件挂号库（Registry of Standard Biological Parts）”。。。。。。这个数据库里有种种各样的基因元件，，，阻止现在已经累积了2万多个。。。。。。并且还设计了一套标准的组装流程，，，这样就能像拼乐高一样拼这些基因元件。。。。。。
模�？榛捅曜蓟于撕铣缮镅У幕�，，，也推动了这个行业的横向分工，，，一部分人专门去剖析基因元件的功效继续做科研，，，另一部分人用这些基因元件去组装新的生命系统。。。。。。
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图合成生物学底层逻辑之“工程头脑”

由于工程头脑的引入，，，我们可以像拼乐高一样组装生命，，，可是由于合成生命对精准度的要求极高，，，导致最终乐成率很低。。。。。。解决这一问题最简朴的步伐就是多实验、多测试，，，但这无疑加大了事情量并且也不敷精准。。。。。。想要提高合成生命的乐成率，，，就需要连系盘算机科学，，，通过数据驱动，，，用盘算机来模拟生命，，，这也是合成生物学的第二个底层逻辑。。。。。。
若是我们要合成的生命功效自然界基础没有，，，那么就需要合成生物学的第三个底层逻辑，，，即“加速进化”。。。。。。生物的进化需要两个条件，，，一是“基因突变”，，，二是“自然选择”，，，而加速进化就是人为改变这两个条件。。。。。。
关于合成生物学而言，，，加速进化的要领从随机逐渐走向理性设计。。。。。。已往获得新菌种主要依赖诱变育种，，，这项手艺实质上是制造大宗随机突变后举行筛选。。。。。。利益是操作简朴、适用规模广，，，但弱点在于突变随机性高、并且突变频率难以控制。。。。。。
厥后逐步生长出了经典代谢工程和系统代谢工程，，，这两种战略对已知功效的基因片断举行理性/半理性的刷新。。。。。。相比随机突变，，，理性/半理性设计大大提高了开发菌种的效率，，，但受限于构建、测试通量以及对生物基因组功效的熟悉。。。。。。
随着数据科学的生长，，，基因测序手艺提供了海量的基因组信息，，，使用大宗的生物学数据，，，有望建设起“序列-功效”的黑箱模子，，，从而绕开现有理论的知识瓶颈，，，实现全基因组层面的细胞工程设计，，，将未知功效基因的发明和刷新相连系。。。。。。
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图合成生物学底层逻辑之“加速进化”

三、工业浪潮来临，，，哪些行业将迎来重大时机？？

新手艺的降生涌现出了一批为合成生物学相关公司提供基础产品和效劳的公司，，，如DNA/RNA设计和合成、相关软件和生物体设计与自动化平台等领域的公司。。。。。。典范代表如Twist，，，已经建设了高通量、低本钱的新一代硅基DNA合成平台，，，可以大宗合成高质量的DNA片断及基因，，，用于药物开发实验和临床诊断等场景。。。。。。
而在工业链中游，，，也涌现出一些在生物体设计与自动化平台领域的公司。。。。。。他们借助软件和硬件解决计划的连系，，，使得人们可以快速高通量地设计、构建、测试和优化生命体。。。。。。典范代表如Ginkgo Bioworks，，，其定位于平台，，，更专注于合成生物学价值链的设计环节。。。。。。其通过建设规模重大的宏基因组数据库，，，绘制基因、卵白质和代谢途径，，，并借助生物铸造厂和机械学习来一直地运行DBTL周期，，，以设计适合生产目的产品的微生物，，，为下游相助同伴提供模�？榛慕饩黾苹�。。。。。。
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图合成生物学工业链

而在下游，，，合成生物学则可以在人类衣食住行方方面面举行应用开发和产品落地。。。。。。合成生物学在医疗康健领域的应用普遍，，，涉及细胞免疫疗法、RNA药物、微生态疗法、基因编辑相关应用、体外检测、医疗耗材、药物因素生产和制药用酶等多方面。。。。。。
从下游应用的行业空间来看，，，合成生物学下游产品市场2024年将凌驾180亿美元，，，其中医疗康健板块占有主导职位，，，市场空间凌驾50亿美金，，，CAGR达19%。。。。。。
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图合成生物学市场空间

合成生物学的生长要归功于多种手艺的融合，，，包括DNA/RNA设计和合成、基因测序和基因编辑等基础手艺，，，以及一系列一直扩展的手艺，，，如盘算、生物信息学、多组学、人工智能、自动化、3D 生物打印和细密发酵等。。。。。。
基因编辑、基因合成、基因测序，，，这些都是底层生物手艺。。。。。。已往十年间，，，人们对DNA举行读、改、写的手艺生长速率凌驾了摩尔定律，，，手艺本钱降低了1000倍以上。。。。。。现在磨练生物手艺企业的焦点竞争力不是能否实现的问题，，，而是是否能做更高的通量，，，获得更高质量的数据，，，这就需要借助自动化和数据科学。。。。。。
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图手艺构建本钱降低，，，效率提升

另外，，，对经济效用的追求也是驱动合成生物学大生长的主要缘故原由。。。。。。以青蒿素为例，，，青蒿素是治疗疟疾的主要药物，，，屠呦呦因发明青蒿素在2015年获得诺贝尔心理或医学奖。。。。。。而古板的青蒿素获得要领需要从莳植的青蒿中提取，，，占用大宗的土地，，，产量受天气等外部因素的影响不稳固，，，本钱高昂（美元级）。。。。。。而Amyris的首创人Jay D Keasling教授使用合成生物学要领编程酵母合成青蒿素，，，并实现工业化生产，，，不受天气等外部因素影响，，，产量大，，，本钱低（美分级），，，节约大宗土地。。。。。。
合成生物学展现出的重大的ESG价值已经引起全球各国的关注。。。。。。OECD对6个蓬勃国家举行剖析的效果批注：生物制造手艺的应用可以降低工业能耗15-80%，，，质料消耗35-75%，，，空气污染50-90%，，，水污染33-80%，，，生产本钱降低9-90%。。。。。。天下基因委员会展望，，，到2030年，，，工业生物手艺每年将可降低25亿吨的二氧化碳排放。。。。。。
近年来合成生物学一直获得政策支持，，，在“十四五”妄想中，，，合成生物学应用被列入“生长壮大战略性新兴工业”，，，“加速生长生物医药、生物育种、生物质料、生物能源等工业，，，做大做强生物经济”。。。。。。各地也相继出台工业帮助政策，，，天津建设国家合成生物手艺立异中心，，，打造“细胞谷”、“生物制造谷”等特色园区；；；；广东建设合成生物研究重大科技基础设施，，，深圳灼烁科学城重点生长合成生物学等细分领域，，，支持合成生物立异链工业链融合；；；；山西打造天下领先的生物基新质料工业制造基地，，，阳曲片区重点生长合成生物全工业链。。。。。。

结语

随着2021年多家合成生物学公司在美股上市，，，海内投资界也掀起了一股“投资热”，，，但正如巴菲特所说，，，“只有当潮流退去时，，，你才会知道谁一直在裸泳”。。。。。。本文是我们合成生物学系列行研的上篇，，，下一篇文章中，，，我们将重点剖析怎样去伪存真判别真正的合成生物学公司？？以及在这股浪潮中，，，上游企业怎样赋能整个生态？？中游平台型企业究竟做对了什么能够脱颖而出？？以及通过哪些维度来筛选优质的下游项目？？敬请期待。。。。。。

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