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Cell | 新型冠状病毒、肿瘤免疫疗法、再生医学、以及胞外信号整合、卵白结构剖析等研究【期刊号：2021年第184卷第8期】

2021年5月20日

行研 | 医用脑机接口开发与日俱进，，，，，，数百万癫痫患者治疗柳暗花明

2021年5月31日

Cell专栏 | 肠道菌群或为人体“微生物指纹”——宏基因组解读生命神秘【期刊号：2021年第185卷第9期】

翻译 | 加一
责编 | YYY 风动子

导读

本期Cell揭晓3篇Previews、1篇Review、1篇Theory、1篇Resource和13篇Articles，，，，，，其中8篇为新冠相关文章，，，，，，提及SARS-CoV-2变异体501Y.V2、B.1.351和P.1保存免疫逃逸征象，，，，，，可见科学界为攻克新冠仍需作出不懈起劲。。。。本期Cell封面文章从精准医疗的角度，，，，，，围绕人体肠道菌群睁开多组学研究，，，，，，提出肠道微生物保存个体特异性。。。。另外，，，，，，运用肿瘤转录组展望肿瘤治疗的反应，，，，，，为新药临床试验提供便当，，，，，，为精准肿瘤学的生长提供理论支持。。。。肿瘤免疫逃逸与肿瘤转移的机制探索，，，，，，为细胞治疗药物的开发提供有力依据。。。。本期Cell还先容了基因编辑手艺应用于转录调控的新要领及转座子归巢的机制，，，，，，助力CRISPR相关衍外行艺的开发使用。。。。
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一、精准医疗

PAPER 01

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本篇为荷兰格罗宁根大学医学中心傅静远（Jingyuan Fu）团队揭晓的Article文章，，，，，，本期cell的封面文章。。。�；；贚ifeLines-DEEP行列，，，，，，研究者四年前后划分获得338名受试者的表型组、血液代谢组、肠道菌群宏基因组等多组学数据举行剖析。。。。他们发明肠道菌群保存宿主特异性，，，，，，以此开发了高精度“微生物指纹”算法，，，，，，以肠道菌群的遗传组成来准确区分宿主，，，，，，准确水平高达85-95%。。。。他们剖析细菌物种品貌、代谢途径、结构变异和菌株替换的转变，，，，，，发明其中190个转变与宿主表型相关联，，，，，，519个转变与血浆代谢物浓度相关联。。。。这些联系主要集中于心脏代谢特征、血浆维生素B和尿毒症。。。。这些征象批注，，，，，，肠道微生物群可能通过代谢产品影响心脏康健。。。。（摘要）(原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.03.024)

投资预期：宏基因组潜力重大，，，，，，多组学成为生长趋势宏基因组，，，，，，也称微生物情形基因组。。。。宏基因组及多组学整合剖析隶属于精准医疗领域。。。。随着组学新手艺的涌现和高通量水平的生长，，，，，，对多组学数据的整合剖析成为科学家探索生命神秘的新偏向。。。。疫情时代之下，，，，，，病原微生物的宏基因组检测顺应了临床对重症熏染的迫切需求。。。。人体肠道微生物基因组被称为“人类的第二基因组”，，，，，，对人体康健有主要影响。。。。宏基因组研究进入多组学时代，，，，，，肠道微生物组和代谢组联合剖析围绕代谢性疾病、神经退行性疾病、恶性肿瘤等疾病睁开，，，，，，战胜简单组学研究的局限性，，，，，，为探索疾病的成因和治疗提供新的思绪，，，，，，为实现疾病早筛提供新的要领。。。。本期Cell提出新颖的“微生物指纹”算法，，，，，，可能在精准诊疗、法医判断、样本溯源等领域具有主要应用价值。。。。

焦点手艺痛点：多组学数据应建设有深度价值的跨组学数据联系

在组学手艺一直生长、测序本钱一直降低确当下，，，，，，全基因组、宏基因组、代谢组、表观遗传组等多组学数据以爆发式增添。。。。多组学整合剖析的难点已不在于种种数据的获得，，，，，，而在于建设有深度价值的跨组学数据联系，，，，，，包括对数据举行深度整合剖析、开发并优化深度挖掘信息的算法、提高剖析效果的敏感性与准确性等详细手段。。。。

海内投资案例：微远基因获腾讯领投2亿元C轮融资

2021年2月4日，，，，，，熏染领域精准医学企业广州微远基因科技有限公司（以下简称“微远基因”）宣布完成2亿元C轮融资。。。。本轮融资由腾讯领投，，，，，，中金资源、鼎晖投资、国科嘉和等现有股东配合加入。。。。果真资料显示，，，，，，微远基因主要专注于基因手艺立异与熏染精准医疗，，，，，，现在拥有两大焦点手艺平台，，，，，，包括宏基因组测序（mNGS）手艺与基因编辑工具（CRISPR-Cas12/13）快速诊断手艺。。。。金匙基因C轮融资2.3亿元人民币2020年11月2日，，，，，，金匙基因完成2.3亿元人民币的C轮融资，，，，，，该轮投资方为华盖资源、杏泽资源和元生创投，，，，，，A轮投资人君联资源第三次追加投资。。。。金匙基因深耕熏染性疾病基因检测，，，，，，面向呼吸、血液、消化、熏染等学科，，，，，，定制差别化的宏基因组检测流程和算法，，，，，，基于三代纳米孔测序推出分子检测产品，，，，，，提升病原微生物快速检出水平，，，，，，切合精准医疗在熏染性疾病中的生长趋势。。。。

PAPER 02

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本篇为美国马里兰州贝塞斯达市国家癌症研究所的Eytan Ruppin团队揭晓的Theory文章。。。。准确肿瘤学已取得了重大希望，，，，，，主要是靶向癌症驱动基因的可操作突变。。。。为了获得更多的治疗时机，，，，，，最近的研究最先探索肿瘤转录组在指导患者治疗中的作用。。。。本篇文献先容了一种准确肿瘤学框架SELECT（synthetic lethality and rescue-mediated precision oncology via the transcriptome），，，，，，通过肿瘤转录组及基因相互作用来展望患者对肿瘤治疗的反应。。。。SELECT在35项已揭晓的涵盖10种差别癌症类型的靶向和免疫治疗临床试验的基础上举行测试，，，，，，能够展望80%临床试验的效果。。。。该展望要领和代码果真用于学术用途，，，，，，为未来的前瞻性临床研究涤讪了基础。。。。(原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.03.030)

二、肿瘤免疫

PAPER 03

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本篇为英国爱丁堡大学Steven M. Pollard团队揭晓的Article文章。。。。多形性胶质母细胞瘤（Glioblastoma multiforme，，，，，，GBM）是一种侵袭性脑肿瘤，，，，，，现在已有免疫治疗要领在这个领域的应用还没获得乐成。。。。研究者将GBM干细胞（GSCs）移植到具有免疫活性的宿主体内，，，，，，发明了一种获得性的免疫逃避机制——GSCs通过增强免疫抑制肿瘤微情形来逃阻止疫扫除。。。。从机制上讲，，，，，，这不是由肿瘤亚克隆的遗传选择引起的，，，，，，而是由表观遗传的免疫编辑引起的。。。。在免疫攻击后，，，，，，GSCs中的稳固转录和表观遗传转变获得增强。。。。这些转变启动了一个与骨髓相关的转录程序，，，，，，导致肿瘤相关巨噬细胞的增添。。。。别的，，，，，，他们在人世充质亚型GSCs中发明了相似的表观遗传和转录特征。。。。结论是，，，，，，表观遗传免疫编辑可能通过重塑肿瘤免疫微情形，，，，，，在最具侵袭性的间充质GBM亚型中驱动获得性免疫逃避程序。。。。（摘要）(原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.03.023)

投资预期：肿瘤免疫前途灼烁，，，，，，攻克GBM道阻且长

肿瘤免疫治疗的迅速生长给无数癌症病人带来了生命的希望，，，，，，在已往30余年的生长历程中，，，，，，细胞治疗产品百花齐放。。。。但多形性胶质母细胞瘤（GBM）作为最常见的脑肿瘤，，，，，，侵袭性强，，，，，，至今没有有用的肿瘤免疫治疗要领，，，，，，预后极差，，，，，，五年生涯率低于5%。。。。在免疫治疗特异性识别和杀伤的历程中，，，，，，GBM能表达一系列免疫信号负调控分子，，，，，，资助肿瘤完成免疫逃逸，，，，，，今年2月，，，，，，麻省总医院丹纳法伯癌症研究所、麻省理工学院和哈佛大学广博研究所的科学家在Cell报道了一个可能用于浸润性胶质瘤的免疫治疗新靶点，，，，，，他们发明CD161受体的激活会抑制T细胞对肿瘤细胞的反应。。。。本期Cell提出表观遗传免疫编辑也加入肿瘤微情形重塑和免疫逃逸历程，，，，，，给免疫治疗治愈GBM增添了新的难度和挑战。。。。

焦点手艺痛点：GBM免疫逃逸机制富厚，，，，，，亟需立异性疗法GBM

对细胞治疗药物具有强盛的耐药性，，，，，，免疫原性反应弱，，，，，，通过重塑肿瘤微情形举行免疫逃逸，，，，，，古板的检查点抑制剂对其不可爆发优异的疗效。。。。癌症免疫治疗公司Inovio Pharma于2020年神经肿瘤年会上宣布三联免疫疗法II期临床研究阳性效果，，，，，，包括T细胞激活免疫疗法INO-5401、编码IL-12的免疫激活剂INO-9012联合PD-1阻断性抗体Libtayo。。。。攻克难治性肿瘤需要以基础研究为基石，，，，，，以立异性药物试验为落脚点，，，，，，以联合疗法为手段，，，，，，从而给肿瘤患者带来福音。。。。

海内投资案例：优卡迪完成数万万B+轮融资

2021年3月30日，，，，，，专注于自主立异型CAR-T 2.0产品研发的上海优卡迪生物医药科技有限公司宣布完成数万万B+轮融资。。。。此轮融资由德观资源事投，，，，，，楷正投资跟投。。。。召募资金将应用于公司首个CAR-T 2.0产品ssCART-19注射液临床试验的推进，，，，，，多个新产品的IND申报及临床试验的快速启动，，，，，，以及实体肿瘤应用的新型候选产品的开发和验证。。。。未来优卡迪将始终致力于新一代CAR-T手艺的研发，，，，，，专注于开发更清静、更有用的肿瘤疗法。。。。卡替医疗完成数亿人民币Pre-B轮融资2021年2月10日，，，，，，专注研究肿瘤浸润淋巴细胞疗法(TIL)的生物手艺企业卡替医疗完成亿元级人民币Pre-B轮融资，，，，，，丰廪资源事投。。。。北京卡替医疗公司是海内唯一拥有立异TIL疗法的人体临床研究数据的企业。。。。公司前期的“超强型TIL”治疗晚期古板治疗无效实体瘤的看法验证(POC)临床研究数据已经展现了令人振奋的效果。。。。其研发的第四代产品“超强型cTIL”仅需收罗外周血中的TIL细胞，，，，，，突破肿瘤组织取材的局限性，，，，，，拓展了该疗法的适用人群。。。。

PAPER 04

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本篇为美国贝勒医学院Xiang H.-F. Zhang团队揭晓的Article文章。。。。转移被以为是肿瘤生长的最后一步。。。。然而，，，，，，最近的基因组研究批注，，，，，，许多转移是由其他转移的进一步扩散引起的。。。。然而，，，，，，现在尚缺乏响应的临床前模子，，，，，，其机制尚不清晰。。。。在这篇论文中，，，，，，研究者使用异种共生和进化条形码系统等要领，，，，，，证实晰骨微情形增进乳腺癌和前线腺癌细胞的进一步转移并建设多器官继发转移。。。。他们发明这种增进转移的作用是由表观遗传重编程驱动的，，，，，，表观遗传重编程付与骨扩散的癌细胞干细胞样特征。。。。别的，，，，，，他们发明EZH2活性增添可介导肿瘤干细胞和转移能力的增添。。。。同样的发明也适用于单细胞泉源的群体，，，，，，批注其机制差别于克隆选择。。。。综上所述，，，，，，他们的事情展现了骨微情形在转移生长中的作用，，，，，，并剖析了驱动终末期多器官转移的表观基因重编程历程，，，，，，还指出干预肿瘤细胞的表观遗传调控可有用抑制骨微情形介导的继发性转移。。。。(原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.03.011)

三、基因编辑

PAPER 05

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本篇为加利福尼亚大学Jonathan S. Weissman团队揭晓的Resource文章。。。。在CRISPR的基础之上，，，，，，他们提出了一种可编程的转录调控编辑器CRISPRoff，，，，，，由损失活性的Cas9卵白（dCas9）和DNA甲基转移酶融合而成，，，，，，通过在基因中加入或移除甲基化修饰来控制基因的表达。。。。CRISPRoff瞬时表达可启动高度特异的DNA甲基化和基因抑制,并可通过转录调控诱导多醒目细胞破碎分解为神经元。。。。研究者还开发了一种与CRISPRoff功效相反的编辑器，，，，，，它通过融合DNA去甲基化酶和转录激活因子来逆转基因转录抑制状态，，，，，，增进基因表达。。。。研究者连系全基因组筛选和染色质标记剖析，，，，，，发明CRISPRoff能够默然绝大大都基因的sgRNAs，，，，，，关于缺乏典范CpG岛的基因也同样有用。。。。研究者通过CRISPRoff实现神经元中Tau卵白表达降低，，，，，，可能为阿尔兹海默症的预防治疗提供一种可行战略。。。。（摘要）(原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.03.025)

投资预期：CRISPR衍外行艺应用普遍，，，，，，表观遗传修饰大有可为

CRISPR基因编辑手艺最初用于位点特异性的基因组编辑，，，，，，此后科学家们对其进一步探索，，，，，，开发出用于转录调控的衍外行艺。。。。刷新获得不具有切割活性的dCas9，，，，，，在sgRNA的介导下仍可以靶向基因组序列，，，，，，可有用的激活或抑制编码基因和非编码基因的表达。。。。颇具代表性的CRISPRi和CRISPRa均基于dCas9质�？？？？？？ⅲ�，，，，，其中CRISPRi作为新兴手艺的代表，，，，，，依附其更低的脱靶效应，，，，，，正在挑战RNAi在基因表达调控中的普遍应用。。。。2015年，，，，，，Sigma Aldrich推出一款CRISPR表观遗传催化剂，，，，，，将CRISPR手艺的运用拓展到表观遗传学水平。。。。该手艺通过乙�；；囟ǖ淖槁寻祝�，，，，，激活目的基因，，，，，，实现不改变DNA序列的条件下对基因组举行修饰。。。。本篇文章将表观遗传甲基化修饰与基因转录调控联系起来，，，，，，有望在CRISPRi/CRISPRa之后，，，，，，成为下一个商业化使用的基于CRISPR手艺的转录调控工具。。。。

焦点手艺痛点：清静性成为CRISPR表观遗传衍外行艺应用的要害点

CRISPR-Cas9手艺应用于表观遗传修饰领域，，，，，，为科学家使用表观遗传元件带来了亘古未有的时机。。。。但清静性仍是CRISPR衍外行艺应用的主要问题，，，，，，其确切水平的脱靶水平还未获得表征。。。。

海内投资案例：博雅辑因完成4亿元B+轮融资

2021年4月21日，，，，，，以基因组编辑手艺为基础的生物医药企业博雅辑因宣布完成4亿元的B+轮融资，，，，，，这轮融资由正心谷资源事投，，，，，，博远资源、夏尔巴投资等跟投，，，，，，博雅辑因现有投资者IDG资源、礼来亚洲基金、红杉资笔菩国基金等跟投。。。。这是博雅辑因在去年10月B轮融资4.5亿元之后追加的B+轮融资，，，，，，其公司称追加的这轮融资将被用于推进其以基因编辑手艺为基础的产品管线的临床转化，，，，，，推动工业化生长。。。。辉大基因完成4亿元B轮融资2021年5月17日，，，，，，由多家全球着名基金配合投资，，，，，，老股东一连加持。。。。据相识，，，，，，本轮融资将用于支持公司手艺立异，，，，，，产品临床前研发与临床注册，，，，，，药物转化中试平台建设以及完善生产与临床开发团队。。。�；；源蠡蚴状慈恕⒍鲁ぜ媸紫蒲д樟衔罨圆┦吭诨虮嗉煊蛏罡嗄辏�，，，，，建设了一种被命名为GOTI的新型脱靶检测手艺，，，，，，并且发明了不会爆发误伤的新一代基因编辑手艺，，，，，，从而使基因编辑越发清静、高效，，，，，，为其进入临床提供了主要的清静包管。。。。

PAPER 06

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?本篇为美国Broad研究所的张锋团队揭晓的Article文章。。。。文中对差别类型CAST系统的归巢机制举行了系统研究，，，，，，效果发明了两种截然差别的归巢机制：其中V-K型CAST系统依赖于CRISPR阵列之外的异位短链crRNA实现归巢，，，，，，而I-B型CAST系统则依赖于TnsD卵白实现归巢。。。。这一研究让我们对CAST系统的多样性有了更深入的熟悉，，，，，，也为未来的刷新和应用涤讪了基础。。。。（摘要）(原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.03.006)

四、其他文章摘要赏析

PAPER 07

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?本篇为加州理工学院的Michael Elowitz团队揭晓的Review文章。。。。合成生物学的一个基本挑战是创立出能够对重大细胞功效举行编程的分子环路。。。。卵白质可以相互连系、破碎、举行化学修饰，，，，，，并与内源性途径直接且快速地偶联，，，，，，以是基于卵白质的调控设计可以进一步拓展合成生物学的工程能力。。。。最近的事情已经最先解决这一挑战，，，，，，集中在诸如正交性和可组合性等原则上，，，，，，这些原则允许从一组有限的工程卵白质组分构建差别的环路功效。。。。这些要领正在使能够感知、传输和处置惩罚信息的分子环路工程化，，，，，，能够动态控制细胞行为，，，，，，并启用新的治疗战略，，，，，，建设一个强盛的编程生物学范式。。。。（摘要）(原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.03.007)

PAPER 08

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?本篇为美国霍华德·休斯医学研究所的Jennifer Lippincott-Schwartz团队揭晓的Article文章。。。。哺乳动物早期渗透途径的动态纳米剖解学展现内质网到高尔基体的运输是由一个相互交织的微管系统支持的，，，，，，该系统由COPII和COPI调理，，，，，，能够沿着微管延伸微米，，，，，，同时仍然通过狭窄的颈部与内质网相连。。。。细胞内的多种功效依赖于种种卵白质准确运输到其目的细胞器。。。。关于渗透途径（约占所有卵白质的30%），，，，，，举行第一次运输（从内质网到高尔基体）的物理性子尚不清晰。。。。研究者使用全细胞、聚焦离子束扫描电子显微镜、冷冻结构照显着微镜和活细胞同步货物释放要领，，，，，，提供了哺乳动物细胞早期渗透室的三维动态视图，，，，，，具有各向同性区分率和准确的卵白质定位。。。。内质网不是单独的囊泡，，，，，，而是爆发一个由相邻的脂质双层（内质网出口部位）组成的重大、交织的管状网络，，，，，，用于卵白质输出。。。。COPII定位于这个颈部区域并动态调理来自内质网的卵白质，，，，，，而COPI的作用更为远端，，，，，，护送加速疏散的管状实体通过微管定向运动并毗连至高尔基体。。。。(原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.03.035)

PAPER 09

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本篇为美国国家标准与手艺研究院Elizabeth A. Strychalski团队揭晓的Article文章。。。。为了研究JCVI-syn3.0细胞中惊人的形态变异，，，，，，研究者开发了表征细胞增殖并判断影响细胞形态基因的要领。。。。微流控化学恒温器可以视察导致不规则形态的内在细胞动力学。。。。JCVI-syn3.0中不具有19个基因的基因组爆发了JCVI-syn3A，，，，，，其形态与JCVI-syn1.0相似。。。。研究者进一步判断了这19个基因中的7个，，，，，，包括两个已知的细胞破碎基因ftsZ和sepF、一个未知底物的水解酶，，，，，，以及四个编码未知功效的膜相关卵白的基因，，，，，，而恢复与 JCVI-syn1.0表型相似的表型需要这些基因的配合保存。。。。这些效果强调了基因组最小细胞中细胞破碎和形态的多基因性子。。。。据先容，，，，，，基因组最少的细胞，，，，，，例如JCVI-syn3.0，，，，，，提供了剖析焦点心理历程的基础基因的平台。。。。只管这种最小的细胞包括了种群增添所必需的基因，，，，，，但其单个细胞的心理学仍不明晰。。。。(原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.03.008)

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