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行研|十年一剑千秋史，，，，，RDN将引领微创手术治疗慢性疾病的倾覆性趋势？？

2021年9月3日

医疗投融资市场速览：北京证券生意所设立，，，，，北芯生命科技申报港股IPO，，，，，阿里康健收购小鹿中医 | Vol.08

2021年9月9日

Cell专栏 | CXCR家族再添肿瘤免疫新靶点，，，，，为细胞疗法提供新思绪【期刊号：2021年第184卷第17期】

翻译 |??Nina
责编 | 卜喜平风动子

导读

本期Cell揭晓3篇Previews、13篇Articles和1篇Resourse。。。通过验证CXCR6表达和IL-15反式呈递关于肿瘤微情形中效应CTL的存活和局部扩增，，，，，展现趋化因子受体CXCR6是T细胞介导的肿瘤免疫反应要害因素。。。首次展现自身免疫性疾病系统性红斑狼疮可能是由红细胞（RBC）发育历程中的缺陷引发的，，，，，红细胞的线粒体扫除缺陷导致系统性红斑狼疮爆发，，，，，这一发明可能会开发对红斑狼疮治疗的新要领。。。在癌细胞中核糖体单ADP -核糖基化的修饰会通过影响翻译历程并维持卵白质稳固，，，，，为卵巢肿瘤等提供了新的治疗靶点。。。
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一、CXCR6定位细胞毒T细胞以吸收肿瘤微情形的要害存活信号

PAPER 01

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本篇是来自美国马萨诸塞州总医院的Thorsten R. Mempel教授课题组研究职员揭晓的Article文章。。。针对肿瘤的细胞毒T细胞（CTL）反应由干细胞样影象细胞维持，，，，，影象细胞自我更新但也爆发类效应细胞。。。后者逐渐失去抗肿瘤活性并获得表观遗传牢靠的低功效状态，，，，，导致肿瘤耐受。。。研究批注，，，，，干细胞样CTL向效应子样CTL的转化涉及主要的趋化重编程，，，，，包括趋化因子受体CXCR6的上调。。。这些受体将效应子CTL定位在肿瘤基质的离散血管周围生态位中，，，，，该生态位被CXCR6配体CXCL16的CCR7+树突细胞（DC）麋集占有。。。CCR7+DCs也表达和反式呈递存活细胞因子白细胞介素15（IL-15）。。。CXCR6表达和IL-15反式呈递关于肿瘤微情形中效应子样CTL的存活和局部扩张至关主要，，，，，以在希望不可逆的功效障碍之前最大限度地施展其抗肿瘤活性。。。这些视察效果展现了一个细胞和分子检查点，，，，，它决议了抗肿瘤免疫反应的强度和效果。。。（摘要）（原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.07.015）

投资预期：肿瘤新靶点CXCR4，，，，，为肿瘤免疫疗法开发新蹊径

人体在防御和扫除入侵病原体等异物时，，，，，免疫细胞会爆发定向趋化，，，，，某些能引起这种功效的物质称之为趋化因子。。。趋化因子是一类由细胞渗透的小细胞因子或信号卵白，，，，，具有诱导周围反应细胞定向趋化的能力。。。趋化因子分为四个主要亚家族：CXC、CC、CS3C和XC。。。趋化因子都需与趋化因子受体（G卵白偶联受体）相互作用以施展其生物学效应。。。
在已发明的趋化因子受体中，，，，，CXCR4与肿瘤细胞的关系最为亲近，，，，，具有趋化免疫细胞、维持免疫细胞的动态平衡等生物学作用。。。该受体首先被发明为HIV的配合受体之一，，，，，以后也被发明在多种癌症中表达，，，，，包括乳腺癌，，，，，前线腺癌，，，，，肺癌，，，，，结肠癌和多发性骨髓瘤。。。CXCL12是CXCR4的一种配体，，，，，通常由骨髓、肝、肺、淋投合以及受损或病原组织中基质细胞渗透。。。CXCR4/CXCL12轴增进肿瘤细胞增殖、血管天生，，，，，并逃逸免疫系统的监控举行扩散，，，，，现在在凌驾48种肿瘤细胞中已检测到CXCR4高表达。。。
当CXCR4受体大宗保存于癌细胞上时，，，，，能增进癌细胞的迁徙，，，，，从而为癌症爆发转移涤讪基础�。。�；；癌症转移通常难以治疗，，，，，某些癌症患者经常�；；嵋⒋渭吨琢龅谋⒍逑衷ず蟛患鸦蜷婷�。。CXCR4受体同样也加入到了炎症的爆发历程中，，，，，炎症中心会释放炎症趋化因子，，，，，在淋投合中，，，，，趋化因子能确保免疫细胞在其膜上形成多种CXCR4受体，，，，，在这些受体的资助下，，，，，免疫细胞就能定位炎症中心并迁徙至此。。。诸如CXCR4此类受体就是药物研发中的主要靶点结构，，，，，其提供了一个全新的，，，，，从癌细胞保�；；ば缘奈⑶樾沃蟹⒍┫赴胙貉废低车陌邢蚍椒ǎ�，，，，以战胜肿瘤患者的复发和转移。。。

焦点手艺痛点：降低对免疫系统和造血功效的影响仍需一直探索

CXCR4对多种肿瘤的生长、侵袭、血管天生、转移和对治疗药物的耐药性起主要作用。。。CXCR4拮抗剂可以改变肿瘤与基质的相互作用，，，，，镌汰肿瘤生长和转移肩负。。。但长期或恒久对CXCR4/CXCL12轴举行抑制将可能引起患者免疫系统的危害和造血功效障碍的副作用。。。能否真正靶向抑制该通路，，，，，而降低副作用，，，，，仍需一直的开发探索。。。

外洋投资案例：X4 Pharmaceuticals完成5500万美元私募融资

X4 Pharmaceuticals在2014年建设于美国波士顿，，，，，其专注于开发治疗有数病的新型疗法，，，，，以改善免疫细胞传输。。。该公司的口服小分子制剂是趋化因子受体 CXCR4拮抗剂，，，，，具有治疗多种有数疾病的潜力，，，，，包括原发性免疫缺陷(PI)和癌症。。。
2020年2月，，，，，该公司主导产品mavorixafor（口服CXCR4抑制剂）已获得FDA的有数儿科疾病指定，，，，，用于治疗WHIM综合征。。。现在，，，，，Mavorixafor正在全球要害性3期WHIM临床试验中举行研究，，，，，用于治疗12岁及以上的WHIM综合征患者。。。2021年3月，，，，，X4 Pharmaceuticals, Inc.宣布已赞成在私募投资果真股权融资中向某些机构认可的投资者出售总计6,321,837股其通俗股，，，，，包括购置通俗股的预出资认股权证。。。该公司预计在扣除给配售署理的用度和应支付的其他刊行用度之前，，，，，此次总收益约为5500万美元。。。此次融资包括新投资者Abingworth、Altium Capital、Driehaus Capital Management、Lincoln Park Capital、Monashee Investment Management和Sio Capital以及现有投资者Bain Capital Life Sciences、Ikarian Capital和OrbiMed。。。收益预计将用于其管线的临床开发、营业开发运动、运营资源和一样平常企业用途。。。

二、系统性红斑狼疮中红细胞线粒体滞留引发人类髓细胞依赖性的I型滋扰素渗透

PAPER 02

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本篇是来自美国的威尔康奈尔医学院的Virginia Pascual团队揭晓的Article文章。。。新的证据支持线粒体功效障碍导致系统性红斑狼疮的发病机制。。。研究职员批注，，，，，哺乳动物红细胞天生的标记——程序性线粒体扫除，，，，，在系统性红斑狼疮中是有缺陷的。。。详细来说，，，，，研究职员证实在人类红细胞成熟历程中，，，，，一个由缺氧诱导因子（HIF）介导的代谢开关认真激活泛素-卵白酶系一切（UPS），，，，，该系统先于线粒体的自噬扫除，，，，，并且是自噬扫除的须要条件。。。这一途径的缺陷导致系统性红斑狼疮患者体内携带线粒体红细胞（Mito+RBC）的积累，，，，，并与疾病运动相关。。�？？固褰榈嫉腗ito+RBC內吞通过激活巨噬细胞中的cGAS来诱导I型滋扰素（IFN）的爆发。。。响应地，，，，，同时携带Mito+RBC和调理抗体的系统性红斑狼疮患者显示出最高水平的血液IFN刺激基因（ISG）特征，，，，，这是系统性红斑狼疮的一个显着特征。。。（摘要）（原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.07.021）

投资预期：I型IFN受体信号获得逐步验证，，，，，临床转化潜力无限

系统性红斑狼疮（SLE）是一种具有极强异质性的自身免疫性疾病。。。�；；颊咛迥诒⒋笞谧陨砜固澹�，，，，可引起包括疼痛、皮疹、疲劳、枢纽肿胀和发热在内的一系列症状，，，，，并生长为伴有肾脏、心脏、肺、血液、神经等多个器官和系统受累。。。凌驾50%的SLE患者会泛起由疾病或现有治疗引起的永世性器官损伤，，，，，这会加剧疾病相关症状并增添殒命危害。。。在已往的几十年里，，，，，凌驾100个与SLE相关的易感基因位点被确定。。�？？赡芗尤隨LE发病机制的基因可大致分为四类:加入淋巴细胞功效的基因、加入先天免疫信号传导的基因、加入DNA扫除和补体通路的基因以及导致肾脏损伤的基因。。。其中，，，，，通过I型IFN(滋扰素)受体(IFNα RII)信号转导是SLE爆发的一个分子标记。。。
现在临床上用于治疗系统性红斑狼疮的药物主要包括糖皮质激素、免疫抑制剂、抗虐药及生物制剂等。。。关于生物制剂，，，，，已上市的仅有两款生物药，，，，，划分是Benlysta（GSK）和泰它西普（荣昌生物）。。。Belimumab是唯一在FDA和CDE都批准的新药；；；泰它西普现在只有CDE批准，，，，，用于8分以上的SLE病人的治疗。。。Benlysta是近七十年来FDA批准的首款SLE治疗药物，，，，，是一款靶向B淋巴细胞刺激因子(BLyS)的人源化IgG2λ单克隆抗体，，，，，通过与血清中可溶性BLyS连系并阻断其与B细胞上的受体连系，，，，，抑制B细胞增殖以及B细胞向浆细胞的分解，，，，，从而镌汰血清中B细胞爆发的自身抗体，，，，，抵达治疗SLE的目的。。。泰它西普（商品名：泰爱）是全球首个获批用于治疗SLE的“双靶”生物制剂（融合卵白），，，，，通过抑制BLyS和APRIL两个细胞因子的太过表达，，，，，抑制异常B细胞的成熟和分解，，，，，从而降低机体自身免疫反应，，，，，抵达延缓疾病希望和镌汰复发的目的。。。2021年3月，，，，，该药在海内被NMPA批准用于在通例治疗基础上仍具有高疾病运动的运动性、自身抗体阳性的系统性红斑狼疮（SLE）成年患者。。。在美国，，，，，泰它西普正在启动临床III期试验，，，，，且被FDA授予快速审批通道资格。。。

焦点手艺痛点：SLE机制十分重大，，，，，新靶点的开发及恒久清静有用性尚待明确

SLE是一种机制重大的、多器官病变的自身免疫性疾病�。。�，，，，异质性极大，，，，，发病机制尚未明确，，，，，现在治疗仍面临重大挑战。。。针对SLE发病机制中差别环节的新靶点，，，，，开发新药物及探索新型疗法，，，，，仍是科研界的学术热门。。。现在大都SLE新药尚处于研究和临床应用初级阶段，，，，，恒久有用性和清静性尚待明确，，，，，且腾贵的价钱也阻碍了其普遍应用。。。

外洋投资案例：阿斯利康宣布红斑狼疮第三款新药Saphnelo乐成获批

2021年8月2日，，，，，阿斯利康（AstraZeneca）宣布Saphnelo（anifrolumab-fnia）在美国获批，，，，，用于正在接受标准疗法的中度至重度系统性红斑狼疮（SLE）成人患者的治疗，，，，，这标记着I型滋扰素（I型IFN）受体拮抗剂首次获得羁系批准。。。
Saphnelo是一种“first-in-class”的全人源单克隆抗体，，，，，可与I型IFN受体的亚基1连系，，，，，阻断I型IFN的活性。。。I型IFN如IFN-α、IFN-β和IFN-κ是加入调理SLE炎症通路的细胞因子。。。60%~80%的系统性红斑狼疮患者保存I型滋扰素高表达特征，，，，，并且I型滋扰素浓度与系统性红斑狼疮患者疾病运动指数（SLEDAI）评分呈正相关。。。
现在，，，，，阿斯利康于2004年通过与Medarex公司的独吞允许（exclusive license）和相助协议获得了Saphnelo的全球权力。。。Saphnelo用于治疗SLE正在欧盟和日本接受羁系审评。。。阿斯利康体现，，，，，已启动了使用皮下给药治疗SLE的3期临床试验，，，，，并妄想针对Saphnelo在包括狼疮性肾炎、皮肤红斑狼疮和肌炎举行特另外3期临床试验，，，，，探索其在I型IFN施展要害作用的多种疾病中的潜力。。。
在海内，，，，，凭证中国国家药品监视治理局药品审评中心（CDE）公示，，，，，阿斯利康按治疗用生物制品1类递交的Saphnelo注射液临床试验申请获得默示允许，，，，，拟开发用于中度至重度运动性系统性红斑狼疮的治疗。。。

三、?核糖体ADP-核苷酸化抑制翻译并维持癌症中的卵白稳固

PAPER 03

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本篇是来自美国德克萨斯大学西南医学中心的W.Lee Kraus团队揭晓的Article文章。。。翻译历程的缺陷导致了卵白质表达的转变，，，，，这些卵白质可以作为癌症形成的驱动因素。。。研究职员批注，，，，，细胞膜NAD+合成通过调理翻译和维持卵白质平衡在卵巢癌中起着主要作用。。。NMNAT-2是一种细胞膜NAD+合成酶，，，，，其表达在卵巢癌中高度上调。。。NMNAT-2支持单（ADP-核糖基）转移酶（MART）PARP-16的催化活性，，，，，该酶将核糖体卵白单（ADP-核糖基）化（MARylation）。。。NMNAT-2或PARP-16的耗尽导致MARylation受到抑制，，，，，多聚体的联合增添，，，，，特定mRNA的翻译增强，，，，，其翻译的卵白产品群集，，，，，以及卵巢癌细胞的生长镌汰。。。别的，，，，，核糖体卵白的MARylation，，，，，如RPL24 d RPS6，，，，，通过稳固eIF6与核糖体的连系抑制多聚体的组装。。。以上效果批注，，，，，核糖体MARylation通过微调卵白质合成水平和避免有毒的卵白质群集来增进癌症中的卵白质平衡。。。（摘要）（原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.07.005）

投资预期：PARP抑制剂开启上皮卵巢癌精准治疗的大门

卵巢癌是天下上第七大最常见的女性癌症，，，，，它往往不被发明，，，，，直到它已伸张到身体的其他部分。。。凌驾70%的卵巢癌患者履历复发；；；当复发性癌症变得对化疗有抗性时，，，，，它们变得极难治疗。。。通过研究发明，，，，，BRCA基因突变与卵巢癌的爆发生长关系亲近，，，，，PARP抑制剂开启了卵巢癌精准治疗的大门。。。PARP抑制剂在卵巢癌方面的研究效果充分显示了其关于卵巢癌治疗的疗效，，，，，这也是近年来上皮性卵巢癌靶向治疗中很是主要的突破性希望。。。
PARP抑制剂是一种靶向聚ADP核糖聚合酶(Poly ADP-ribose Polymerase)的癌症疗法。。。它是第一种乐成使用合成致死（Synthetic Lethality）看法获得批准在临床使用的抗癌药物。。。它的原理不难明确：携带BRCA1或BRCA2种系基因突变(germline mutation)的癌症患者体内的肿瘤携带着特定的DNA修复缺陷，，，，，因此对同样能阻碍DNA修复的PARP抑制剂尤其敏感。。。由于这一特征，，，，，PARP抑制剂的疗效有望拓展到其它携带着同样DNA修复缺陷的肿瘤。。。为此，，，，，对PARP抑制剂的研发已经成为抗癌领域的一个热门。。。

焦点手艺痛点：PARP靶点的差别化设计，，，，，海内PARP赛道生长空间很大

针对PARP抑制剂的开发，，，，，要害是恪守PARP靶点，，，，，举行差别化设计，，，，，好比对PARP家族卵白中的其他亚型举行药物开发抑或是通过下一代PARP抑制剂的开发战胜耐药性问题。。。其次是使用新的手艺筛选出合成致死疗法的潜在靶点，，，，，为新型合成致死疗法的药物开发打下基础。。。对新的合成致死靶点做看法验证并举行候选分子的开发，，，，，现在外洋已有首创公司聚焦于此，，，，，海内结构此赛道的公司相对较少，，，，，仍有很大的生长空间。。。

外洋投资案例：Ribon Therapeutics获6500万美元的B1轮融资

Ribon Therapeutics建设于2015年，，，，，公司总部位于波士顿，，，，，2020年被评为NextGen Bio2020届最值得关注的顶级生命科技公司。。。Ribon深耕于PARP靶点的药物开发，，，，，他们以为整个PARP卵白家族中，，，，，除了引起普遍关注的polyPARPs外，，，，，尚有monoPARPs同样具有开发价值，，，，，它可以和NAD+共价连系调理体内的应激反应。。。而NAD+应激与癌症、神经退行性疾病、免疫疾病息息相关。。。
2021年7月14日，，，，，Ribon Therapeutics公司宣布完成一项6500万美元的B1轮融资。。。本轮融资的资金将用于推进其主打候选药物RBN-2397和RBN-3143的临床开发。。。RBN-2397是一款PARP7抑制剂，，，，，用于治疗实体瘤，，，，，现在处于1期临床试验阶段。。。RBN-3143是一款PARP14抑制剂，，，，，用于治疗炎症，，，，，现在处于临床前开发阶段。。。本轮融资由Deerfield Management和U.S. Venture Partners领投，，，，，加入者包括新投资者Avego BioScience Capital、GV、Monashee Investment Management和Peregrine Ventures，，，，，与现有投资者AbbVie Ventures、BMS、Euclidean Capital、强生立异、诺华危害投资基金、Osage University Partners、Takeda Ventures和The Column Group。。。

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