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行研 | 小身段大拳头，，，，高门槛的医用微球手艺应用有多广？？？？

2021年9月24日

团建回首 | 追逐梦想，，，，共绘蓝图

2021年9月27日

行研 | 解决耐药和不可成药靶点开发痛点，，，，靶向卵白降解即将迎来黄金时代

小序

据统计，，，，人类卵白中有靠近80%卵白无显著活性位点，，，，古板上被以为是不可成药靶点。。古板的靶标大部分是具有明确活性位点的卵白，，，，且适合连系小分子，，，，并主要通过占有活性位点的药理学作用模式 (MOA) 来控制卵白功效。。这种要领虽然简朴，，，，可是并不可应用于所有生物靶标，，，，包括那些缺乏酶活、曾被以为是「不可成药」的靶标，，，，以及通过突变重复耐药、现阶段无药可治的靶标。。因此恒久以来，，，，靶向卵白的药物研发受限于有限的卵白种类，，，，极大地限制了药物生长。。
自耶鲁大学的Craig Crews教授团队首次报道了小分子PROTAC后的十年间，，，，PROTAC领域飞速生长。。药物靶标的名堂也因此爆发了重大转变，，，，从古板药物靶标转向更具挑战性的靶标。。
纵观PROTAC手艺生长历史，，，，2001年首个PROTAC分子PROTAC-1降生，，，，是由PROTAC手艺先驱Crews及其同事报道；；；；；2008年，，，，第一个小分子PROTAC降生，，，，同样由Crews课题组设计合成，，，，是由靶向MDM2 E3泛素毗连酶的小分子抑制剂nutlin和AR小分子配体以及中心的PEG Linker组成；；；；；之后，，，，研究者开发出以CRL4CRBN、CRL2VHL、cIAPE3泛素毗连酶配体的种种小分子PROTACs；；；；；再之后，，，，Arvinas公司研发的ARV-110和ARV-471两个PROTAC分子进入临床实验，，，，划分用于治疗前线腺癌和乳腺癌。。
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图：PROTAC里程碑时间点

PROTAC 手艺的泛起，，，，以其倾覆性的设计、倾覆性的作用机制挑战了「不可成药」靶点，，，，使耐药患者获得新一代治疗药物。。近两年来，，，，PROTAC 手艺进入高速生长阶段，，，，为生物医药研发开拓了一片新的领域。。

一、手艺原理——泛素介导的卵白降解系统

卵白质是细胞内主要的生物大分子，，，，加入多种生运气动，，，，包括酶和激素的功效、运动、运输、免疫反应等。。以往，，，，人们很是关注卵白质在细胞内是怎样合成的，，，，但关于卵白质在细胞内是怎样降解的却少有人关注。。以色列科学家Aaron Ciechanover、Avram Hershko和美国科学家Irwin Rose发明了泛素介导的卵白质降解机制，，，，配合获得了2004年诺贝尔化学奖。。

泛素自己也是一种多肽，，，，由76个氨基酸残基组成，，，，序列高度守旧，，，，且在多种真核生物中普遍保存。。泛素的主要功效是标记需要剖析的卵白质，，，，当泛素毗连到卵白上后，，，，会导致这些卵白被运送到卵白酶体中举行降解，，，，实现细胞内卵白的平衡。。总的来说，，，，泛素加入了细胞周期、增殖、凋亡、分解、转移、基因表达、转录调理、信号转达、损伤修复、炎症免疫等险些一切生运气动的调控。。

泛素化，，，，主要由3种酶催化，，，，即E1泛素活化酶、E2泛素连系酶、E3毗连酶。。在ATP的作用下，，，，泛素会被激活，，，，先形成泛素-腺苷酸复合物，，，，再被转移到泛素活化酶E1上；；；；；随后，，，，E1将活化的泛素转移到泛素连系酶E2上；；；；；最终，，，，泛素毗连酶E3将泛素转移到目的卵白上，，，，就像是打上“扫除”的标签。。这些被打上标签的目的卵白，，，，也会被送到卵白酶体复合体处举行降解。。

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图：泛素化示意图

二、PROTAC结构特点

PROTAC（PROteolysis TArgeting Chimeras，，，，卵白降解靶向嵌合体）由三种元素组成：E3泛素毗连酶配体、靶卵白配体和Linker。。E3泛素毗连酶配体认真特异性招募E3泛素毗连酶；；；；；靶卵白配体用于靶向和捕获目的卵白；；；；；Linker用于连系这两个配体，，，，形成稳固的三元复合物。。

PROTAC分子能够将E3泛素毗连酶召募到靶点卵白周围，，，，为靶点卵白打上泛素“标签”。。在细胞中，，，，打上泛素“标签”的卵白将被送入卵白酶体举行降解。。靶卵白降解后，，，，PROTAC分子又可以被释放出来加入到下一个卵白的降解历程，，，，因此这种降解作用具有催化效果，，，，较少的药物剂量就可以实现高效的降解。。

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图：PROTAC通过泛素调理的卵白降解施展药效

现在，，，，细胞内靶卵白表达水平的调控主要可以从三个层面举行干预:（1）在基因层面举行靶卵白的调控手艺，，，，例如近年兴起的基因编辑手艺(CRISPR-Cas9)，，，，优点：准确度高且通用性强等，，，，弱点：不可对靶卵白举行动态调控，，，，并具有不可逆性以及保存潜在的遗传赔偿效应;（2）在转录层面通过RNA滋扰手艺靶向特定的靶卵白mRNA，，，，弱点：效率较低，，，，不适用于研究较稳固的卵白质;
（3）在卵白层面通过PROTAC 手艺举行靶卵白的化学敲降，，，，该要领具有高效、可逆的优点，，，，并且能够举行催化循环，，，，可以在低剂量下施展作用

三、PROTAC优

小序

据统计，，，，人类卵白中有靠近80%卵白无显著活性位点，，，，古板上被以为是不可成药靶点。。古板的靶标大部分是具有明确活性位点的卵白，，，，且适合连系小分子，，，，并主要通过占有活性位点的药理学作用模式 (MOA) 来控制卵白功效。。这种要领虽然简朴，，，，可是并不可应用于所有生物靶标，，，，包括那些缺乏酶活、曾被以为是「不可成药」的靶标，，，，以及通过突变重复耐药、现阶段无药可治的靶标。。因此恒久以来，，，，靶向卵白的药物研发受限于有限的卵白种类，，，，极大地限制了药物生长。。
自耶鲁大学的Craig Crews教授团队首次报道了小分子PROTAC后的十年间，，，，PROTAC领域飞速生长。。药物靶标的名堂也因此爆发了重大转变，，，，从古板药物靶标转向更具挑战性的靶标。。
纵观PROTAC手艺生长历史，，，，2001年首个PROTAC分子PROTAC-1降生，，，，是由PROTAC手艺先驱Crews及其同事报道；；；；；2008年，，，，第一个小分子PROTAC降生，，，，同样由Crews课题组设计合成，，，，是由靶向MDM2 E3泛素毗连酶的小分子抑制剂nutlin和AR小分子配体以及中心的PEG Linker组成；；；；；之后，，，，研究者开发出以CRL4CRBN、CRL2VHL、cIAPE3泛素毗连酶配体的种种小分子PROTACs；；；；；再之后，，，，Arvinas公司研发的ARV-110和ARV-471两个PROTAC分子进入临床实验，，，，划分用于治疗前线腺癌和乳腺癌。。
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图：PROTAC里程碑时间点

PROTAC 手艺的泛起，，，，以其倾覆性的设计、倾覆性的作用机制挑战了「不可成药」靶点，，，，使耐药患者获得新一代治疗药物。。近两年来，，，，PROTAC 手艺进入高速生长阶段，，，，为生物医药研发开拓了一片新的领域。。

一、手艺原理——泛素介导的卵白降解系统

卵白质是细胞内主要的生物大分子，，，，加入多种生运气动，，，，包括酶和激素的功效、运动、运输、免疫反应等。。以往，，，，人们很是关注卵白质在细胞内是怎样合成的，，，，但关于卵白质在细胞内是怎样降解的却少有人关注。。以色列科学家Aaron Ciechanover、Avram Hershko和美国科学家Irwin Rose发明了泛素介导的卵白质降解机制，，，，配合获得了2004年诺贝尔化学奖。。

泛素自己也是一种多肽，，，，由76个氨基酸残基组成，，，，序列高度守旧，，，，且在多种真核生物中普遍保存。。泛素的主要功效是标记需要剖析的卵白质，，，，当泛素毗连到卵白上后，，，，会导致这些卵白被运送到卵白酶体中举行降解，，，，实现细胞内卵白的平衡。。总的来说，，，，泛素加入了细胞周期、增殖、凋亡、分解、转移、基因表达、转录调理、信号转达、损伤修复、炎症免疫等险些一切生运气动的调控。。

泛素化，，，，主要由3种酶催化，，，，即E1泛素活化酶、E2泛素连系酶、E3毗连酶。。在ATP的作用下，，，，泛素会被激活，，，，先形成泛素-腺苷酸复合物，，，，再被转移到泛素活化酶E1上；；；；；随后，，，，E1将活化的泛素转移到泛素连系酶E2上；；；；；最终，，，，泛素毗连酶E3将泛素转移到目的卵白上，，，，就像是打上“扫除”的标签。。这些被打上标签的目的卵白，，，，也会被送到卵白酶体复合体处举行降解。。

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图：泛素化示意图

二、PROTAC结构特点

PROTAC（PROteolysis TArgeting Chimeras，，，，卵白降解靶向嵌合体）由三种元素组成：E3泛素毗连酶配体、靶卵白配体和Linker。。E3泛素毗连酶配体认真特异性招募E3泛素毗连酶；；；；；靶卵白配体用于靶向和捕获目的卵白；；；；；Linker用于连系这两个配体，，，，形成稳固的三元复合物。。

PROTAC分子能够将E3泛素毗连酶召募到靶点卵白周围，，，，为靶点卵白打上泛素“标签”。。在细胞中，，，，打上泛素“标签”的卵白将被送入卵白酶体举行降解。。靶卵白降解后，，，，PROTAC分子又可以被释放出来加入到下一个卵白的降解历程，，，，因此这种降解作用具有催化效果，，，，较少的药物剂量就可以实现高效的降解。。

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图：PROTAC通过泛素调理的卵白降解施展药效

现在，，，，细胞内靶卵白表达水平的调控主要可以从三个层面举行干预:（1）在基因层面举行靶卵白的调控手艺，，，，例如近年兴起的基因编辑手艺(CRISPR-Cas9)，，，，优点：准确度高且通用性强等，，，，弱点：不可对靶卵白举行动态调控，，，，并具有不可逆性以及保存潜在的遗传赔偿效应;（2）在转录层面通过RNA滋扰手艺靶向特定的靶卵白mRNA，，，，弱点：效率较低，，，，不适用于研究较稳固的卵白质;
（3）在卵白层面通过PROTAC 手艺举行靶卵白的化学敲降，，，，该要领具有高效、可逆的优点，，，，并且能够举行催化循环，，，，可以在低剂量下施展作用

三、PROTAC优势及开举事点

与古板小分子拮抗剂相比，，，，PROTAC具有一系列奇异的优势：
（1）选择性更高、作用靶点更广
PROTAC最大的优势之一是能够使靶点从“不可成药性”酿成“可成药性”。。大都小分子药物或单抗需要连系酶或受体的活性位点来施展作用，，，，但据预计，，，，人类细胞中80%的卵白缺乏这样的位点。。PROTAC无需与目的卵白长时间和高强度的连系，，，，便可捕获卵白并将其降解，，，，因此有望突破古板难以成药的靶点并战胜耐药性问题。。
（2）催化降解功效、更低的药物剂量
古板的小分子接纳的药理学作用模式为占有驱动模式，，，，为了提高靶点占有率，，，，往往需要高剂量的药物，，，，可能会带来较大的毒副作用。。PROTAC接纳的是事务驱动（event-driven）的药理学作用模式，，，，其对目的卵白的降解历程是一种催化作用，，，，因此只需较低的化合物浓度便可以抵达很好的降解效率，，，，且能够降解整个卵白。。
（3）延伸作用时间
靶卵白的降解是时间依赖性的，，，，PROTAC可以在几分钟内将胞内靶卵白消耗到靠近基础水平。。当原先保存的靶卵白耗尽后，，，，PROTAC只需降解重新合成的靶卵白，，，，大大都卵白质的再合成速率很慢，，，，纵然在PROTAC完全扫除后，，，，细胞可能仍需要一段相当长的时间，，，，才华将卵白质恢复正常心理水平，，，，从而大大延伸作用时间。。
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表：PROTAC与其他药物比照

但PROTAC开举事度较大，，，，现在在研的PROTAC保存口服吸收及透膜性较差等问题。。一方面，，，，PROTAC药物属于双靶点药物，，，，分子量较大，，，，结构重大，，，，药代动力学并不乐观，，，，口服吸收和透膜性保存挑战；；；；；另一方面，，，，PROTAC靶标卵白降解能力显著，，，，但由于靶卵白在正常细胞中也会表达，，，，PROTAC对正常组织的毒性须亲近关注。。别的，，，，用于小分子药物早期筛选的Lipinski的“五规则”并不适用于PROTAC领域。。

四、PROTAC热门靶点

现在PROTAC靶点主要分为如RAS、SHP2等难成药类的靶点，，，，以及BTK、EGFR靶向治疗后复发耐药的靶点。。

a)?????难成药靶点

?i.? ??RAS

RAS是癌症中最常见的突变基因，，，，在肺癌、结直肠癌和胰腺癌中均保存过表达或活化。。在被发明和研究的40多年来，，，，一直没有针对该靶点的药物上市，，，，恒久被称为“不可成药”的靶点。。虽然去年5月份上市的AMG510（Sotorasib）终结了该靶点的“不可成药性”，，，，可是降解剂在该靶点仍然大有可为。。

针对KRAS-G12C突变，，，，2020年PROTACs手艺先驱Craig Crews教授向导的研究小组首次报道了first-in-class的内源性KRAS-G12C降解剂LC-2的开发。。研究发明，，，，LC-2可快速、一连地降解纯合和杂合突变细胞系中的KRAS-G12C，，，，导致MAPK信号传导受到抑制，，，，批注PROTACs介导的降解是衰减癌细胞中致癌KRAS水平和下游信号的一种可行战略。。

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图：首个乐成介导内源KRAS G12C降解的PROTAC分子LC-2

Source: ACSCent. Sci. 2020, 6, 8, 1367-1375

可以预见，，，，使用PROTAC手艺攻克的将不但是G12C，，，，对G12D等其他突变也将大有可为。。

?

?b)?药物导致的突变耐药

小分子抑制剂或拮抗剂在临床用药历程中，，，，不可阻止的都会爆发获得性耐药。。好比EGFR-T790M和C797S耐药等。。虽然可以通过开发新一代的抑制剂解决耐药问题，，，，可是随着新一代药物的使用，，，，新的耐药也会随之泛起。。

i.???? EGFR

EGFR（Epidermal Growth Factor Receptor）是上皮生长因子（EGF）细胞增殖和信号传导的受体，，，，刺激下游的PI3K/AKT通路、RAS/RAF通路，，，，对细胞的生长、增殖、分解爆发主要作用。。

EGFR的太过表达和突变与非小细胞肺癌（NSCLC）的爆发生长亲近相关，，，，也是NSCLC主要的药物靶点之一。。现在海内已上市三代EGFR靶向抑制剂，，，，包括（1）第一代EGFR抑制剂：靶向19-Del/21-L858R突变的厄洛替尼、吉非替尼、埃�？？？颂婺�，，，，（2）第二代EGFR抑制剂：与底物不可逆连系的阿法替尼、达克替尼，，，，（3）第三代EGFR抑制剂：在靶向19-Del/21-L858R突变的基础上同时靶向20-T790M突变的奥希替尼和阿美替尼。。但15%~32%的患者会爆发第三次EGFR突变，，，，并最常爆发在EGFR C797S位点，，，，即奥希替尼与EGFR的连系位点。。

面临C797S位点突变，，，，现在临床上尚处于无药可治状态。。而使用PROTAC手艺开发的EGFR靶向卵白降解分子有望带来重大临床获益。。

现在，，，，我们每年新发非小细胞肺癌患者人数凌驾60万人，，，，其中携带EGFR突变的患者占比高达40%。。凭证弗若斯特沙利文数据，，，，2019年中国EGFR-TKI 药物市场已经靠近80亿元人民币，，，，预计2022年中国EGFR-TKI 药物市场规模将凌驾200亿，，，，CAGR坚持30%以上。。

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表：非小细胞肺癌EGFR市场规模测算

数据泉源：天游国际整理

Craig M. Crews、金健、张三奇、丁克等课题组都有相关EGFR-PROTACs的研究，，，，研究职员将第一、二、三代抑制剂作为连系靶卵白EGFR的配体应用到PROTAC的设计中，，，，旨在通过卵白降解途径战胜耐药突变或找寻突破抑制剂的卵白降解疗法。。PROTAC疗法的应用，，，，有望解决用药后EGFR爆发次级突变的问题，，，，镌汰耐药爆发，，，，同时能够高效靶向多种EGFR突变，，，，替换一、二、三代EGFR古板小分子抑制剂，，，，推行至一、二线治疗计划。。

?

针对EGFR多突变PROTAC药物的研发并禁止易，，，，由于位点选择有限、对选择性与清静性的取舍、合成工艺重大等多方面因素制约，，，，现在全球尚无产品进入临床阶段。。C4 Therapeutics正在开发的候选药物CFT8919靶向EGFR L858R突变的变构位点，，，，临床前数据显示其能显著镌汰EGFR次级突变，，，，从而镌汰耐药爆发，，，，该药物对C797S和T790M突变同样具有活性，，，，并具有入脑能力，，，，有望对脑转移肿瘤有用。。公司妄想2022年中申报IND，，，，2022年底开启临床试验。。

ii.? ???BTK

BTK激酶是BCR信号通路的要害卵白，，，，对B细胞的增殖、存活具有主要作用。。BTK卵白缺失会导致成熟B细胞无法爆发。。伊布替尼作为首个上市的BTK抑制剂，，，，于2013年在美国上市后，，，，一年内便成为销售额增添最快的抗肿瘤药物之一。。可是，，，，Ibrutinib也保存两个显着的弱点：一方面是off-target导致的副作用；；；；；另一方面是BTK的突变体C481S导致的耐药。。

BTK从一代抑制剂到现在的二代抑制剂，，，，虽然药效都很是显着，，，，但极易爆发耐药。。以一代BTK抑制剂为例，，，，每24小时便有病人的BTK卵白水平恢复到治疗前的3%至30%以上。。

因此，，，，临床急需能够战胜BTK突变耐药且具有更小副作用的药物。。接纳PROTAC手艺，，，，一是由于它理论上可以循环使用，，，，当PROTAC进入细胞后，，，，可以一连地降解新生或原有的BTK卵白；；；；；第二，，，，只要依赖BTK，，，，无论是怎样的连系方法，，，，降解之后，，，，其他的作用机制都无法起作用。。

五、海内外相关企业

（一）??? 外洋

Arvinas由Crews在2013年建设，，，，是最早结构PROTAC的公司之一，，，，开发的卵白降解手艺主要用于肿瘤和神经系统类疾病的治疗。。现在，，，，公司已有两款PROTAC药物进入临床II期，，，，划分是靶向雄激素受体（AR）的ARV-110和靶向雌激素受体（ER）的ARV-471。。

2021年7月辉瑞与Arvinas告竣协议，，，，配合开发并商业化ARV-471。。凭证协议，，，，Arvinas将获得6.5亿美元的预付款，，，，以及多达14亿美元的里程碑付款，，，，辉瑞还将对Arvinas举行3.5亿美元的股权投资。。除辉瑞外，，，，Arvinas还与默沙东、基因泰克、拜耳等制药巨头建设了相助关系。。

C4 Therapeutics由James Bradner建设于2015年，，，，该公司拥有专注于卵白降解剂开发的平台C4T TORPEDO，，，，用于PROTAC的设计、合成和活性评价，，，，旨在发明高质量的卵白降解剂。。

现在结构的靶点与肿瘤相关，，，，如IKZF1/3、BRD9、EGFR、BRAF-V600E和RET等。。2019年1月，，，，C4 Therapeutics与渤健和罗氏划分告竣4.15亿美元和9亿美元的相助协议。。

Kymera Therapeutics建设于2016年，，，，专注于用卵白降解手艺治疗癌症和免疫性炎症，，，，建设了奇异的Pegasus平台，，，，该平台可使用生物信息学驱动靶标的发明、建设的E3毗连酶库、拥有先进的卵白降解检测手段和高水准的结构生物学模子。。结构的靶点有IRAK4、STAT3等，，，，希望最快的是KT-474，，，，现在在I期临床。。

该公司的相助同伴主要是赛诺菲和葛兰素史克等。。2020年7月，，，，与赛诺菲告竣多项妄想的战略相助，，，，获得1.5亿美元的预付款，，，，并可能获得凌驾20亿美元的潜在开发、羁系和销售里程碑，，，，以及可观的特许权使用费。。

（二）? ? 海内

?

开拓药业（9939.HK）建设于2009年，，，，以雄激素受体(AR)和肿瘤相关疾病为焦点，，，，研发多通道产品组合，，，，产品笼罩全球高发病率癌症、新冠、脱发和痤疮等。。2021年2月，，，，开拓药业宣布其自主研发的全球首个基于PROTAC手艺的外用AR降解剂（GT20029）的IND申请已获国家药品监视治理局受理。。该公司将通过开发非口服的PROTAC药物来验证这一开创性的手艺是否可以成药，，，，同时也正在研发口服的靶向AR的PROTAC，，，，顺应证为雄激素性脱发和痤疮等。。

海思科（002653）建设于2000年，，，，公司具有较量完善的PROTAC平台，，，，用以开发针对肿瘤和自身免疫性疾病的高选择性且口服有用的卵白降解药物。。现在PROTAC的项目有凌驾20个，，，，结构的靶点有BTK、IRAK4、BRD4、AR、EGFR、KRAS、ALK、CDK4/6、EZH2、PARP、Bcr/Abl、STAT3等。。

2017年，，，，和径医药在上海�？？？萍即笱诮ㄉ�，，，，公司降生之初就获得了来自联和资源、药明康德、再鼎医药、千骥资源的投资，，，，2018年又宣布携手上海�？？？萍即笱嘀ⅰ芭涮宓枷蚵寻字式到庖┪铩�，，，，并告竣了逾一亿美金的战略相助协议。。公司通过与上海�？？？萍即笱У南钅肯嘀鸩�，，，，在扩大产品管线的同时正在起劲打造自己奇异的新药研发平台。。

和径医药的PROTAC平台起步较早，，，，第一个PROTAC相助项目已经研发凌驾3年时间，，，，现在已筛选出了具有高成药性的分子系列，，，，希望较快的分子即将开展IND-Enabling。。该分子系列具有高口服生物使用度，，，，并在动物体内药效显著，，，，在战胜非小细胞肺癌小分子药物耐药等领域处于领先职位。。

珃诺生物建设于2018年，，，，是一家专注于小分子立异药研发的生物医药企业。。公司专注于开发分子朋侪介导的卵白质降解（Chaperone-mediated Protein Degradation/Degrader, CHAMP^TM）手艺平台，，，，现在已有多个全球立异的新一类小分子抗肿瘤化合物即将进入临床或处于临床前开发阶段。。

六、结语与展望

作为革命性手艺，，，，PROTAC的生长履历了20年，，，，尤其在已往的5年生长迅猛，，，，俨然已经成为新药研发的新风口。。使用该手艺可结构的靶点辽阔，，，，市场重大，，，，未来可期。。可是PROTAC分子量大、生物使用度差、成药难题的痛点也很显着，，，，期待该手艺的一直前进和完善。。相信随着成药性差的难题被攻克，，，，PROTAC可以成为像小分子抑制剂、单抗和免疫治疗等一样乐成的疗法。。虽然，，，，也期待望见更多PROTAC药物上市，，，，延伸患者生命并提高患者的生涯质量。。

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