弗若斯特沙利文数据显示 ，，，，2020年中国肥胖生齿为2.2亿 ，，，，预计到2025年中国肥胖人数将抵达2.7亿。。。。。。据WHO统计 ，，，，2030年全球的肥胖和糖尿病患者将抵达11.2亿和6.43亿 ，，，，而中国成为天下上肥胖人数最多的国家。。。。。。肥胖既作为一种自力的疾病威胁着人体康健 ，，，，同时也是2型糖尿病、高血压、高血脂、脂肪肝、多囊卵巢综合症及心脑血管疾病等多种慢性疾病的潜在诱因。。。。。。而儿童肥胖者在成年后爆发糖尿病的危害更是体重正常者的24倍。。。。。。
面临日趋重大的超重及肥胖患者人群 ，，，，现在的治疗手段仍保存疗效性缺乏与用药便当性低等问题 ，，，，随着现代人减重意愿一直提升 ，，，，保存重大的未被知足临床需求。。。。。。
2021年6月 ，，，，由诺和诺德研爆发产的用于减重的首款长效GLP-1RA（GLP-1受体激动剂）司美格鲁肽注射剂“Wegovy”获得FDA批准上市 ，，，，卓越的减重效果受到了市场的追捧 ，，，，现在险些全球断货。。。。。。Wegovy每周使用一次 ，，，，有望抵达68周减重约15%的效果。。。。。。相较2014年获批的第一款GLP-1RA减重药物利拉鲁肽注射剂Saxenda的数据 ，，，，减重效果实现了翻倍。。。。。。此前 ，，，，从未有减重药物抵达这一疗效 ，，，，甚至没能突破10%的数据。。。。。。
优异的疗效使Wegovy 2022年前三季度的全球销售额高达4.97亿美元 ，，，，第三季度销售额同比增添了123%。。。。。。
2022年前三季度 ，，，，即便在诺和诺德限制院外市场供货且肥胖顺应症还没有获批的情形下 ，，，，司美格鲁肽在中国地区的销售额也已凌驾15亿元人民币 ，，，，不少肥胖人士求一支而不得 ，，，，俨然成了减肥神药。。。。。。
依附优异的减重效果、较高的清静性及一周一次的优异依从性 ，，，，司美格鲁肽已成为较能知足临床需求的新一代减肥药物 ，，，，有望成为市场主流。。。。。。GLP-1类药物在中国肥胖及减重的销售峰值预期将凌驾400亿元 ，，，，是名副着实的下一代重磅单品。。。。。。
着实除了新兴的肥胖症治疗领域 ，，，，GLP-1RA现在的主战场是糖尿病治疗领域 ，，，，资助降低血糖水平 ，，，，即糖化血红卵白含量。。。。。。研究批注 ，，，，GLP-1RA尚有其他康健益处 ，，，，包括对血压、胆固醇水平和胰岛β细胞功效的起劲影响。。。。。。仅仅在糖尿病治疗领域 ，，，，司美格鲁肽2022年前三季度的全球销售额达66.42亿美元 ，，，，整年销售额有望逾越度拉糖肽成为新的糖尿病药王。。。。。。
横跨两大患者人数过亿的疾病领域 ，，，，GLP-1RA已经成为生物医药行业当下最热门的赛道之一 ，，，，GLP-1也成为继PD-1之后 ，，，，立异药企争相追逐的超等靶点。。。。。。坐拥千亿市场 ，，，，怎样在这场竞争中占得先机、长线结构 ，，，，介凡君特邀聚焦代谢性疾病领域的立异药企 ，，，，先为达生物的首创人潘海博士举行分享。。。。。。
迄今为止 ，，，，FDA共批准了5款药物用于超重和肥胖 ，，，，划分为奥利司他（Xenical ，，，，Alli）、芬特明托吡酯（Qsymia）、纳曲酮安非他酮（Contrave）、利拉鲁肽（Saxenda）和司美格鲁肽（Wegovy） ，，，，其中利拉鲁肽与司美格鲁肽为GLP-1RA类似物 ，，，，也是仅有两种获批减重顺应症的GLP-1RA。。。。。。
着实 ，，，，GLP-1RA用于糖尿病的治疗已有近20年的时间 ，，，，虽然GLP-1RA能够通过减缓胃排空镌汰饥饿的频率 ，，，，但对食物的盼愿才是大大都人减重失败的要害缘故原由。。。。。。着实 ，，，，GLP-1也可以通过激活位于中枢神经系统里的GLP-1受体 ，，，，抑制食欲 ，，，，降低饥饿感 ，，，，资助患者管住嘴 ，，，，从容面临美食的磨练。。。。。。在控制食欲 ，，，，降低内脏脂肪蓄积的基础上 ，，，，具备减重能力的GLP-1RA同样可以抑制和镌汰脂肪合成 ，，，，减轻炎症 ，，，，从而有可能拓展顺应症至NASH和其他代谢性疾病。。。。。。
由于自然GLP-1半衰期只有3-5分钟 ，，，，因此在药物设计中 ，，，，需要引入长效手艺 ，，，，其中主流的手艺蹊径为：1. 以司美格鲁肽为代表的脂肪酸修饰 ，，，，2. 以度拉糖肽为代表的Fc融合卵白修饰。。。。。。但度拉糖肽在经由Fc融合卵白修饰后 ，，，，分子量增添至60kD ，，，，导致度拉糖肽入脑特征削弱 ，，，，在糖尿病患者人群中的减重水平只有缺乏5% ，，，，FDA至今并未批准其减重顺应症。。。。。。
反观接纳脂肪酸修饰的利拉鲁肽和司美格鲁肽 ，，，，分子量仅4kD左右 ，，，，3mg利拉鲁肽在56周治疗后患者平均体重降低7.4%（对应慰藉剂组3.0%） ，，，，2.4mg司美格鲁肽在经由68周治疗后患者平均体重降低14.9%（对应慰藉剂组2.4%）。。。。。。
礼来同样意识到了GLP-1RA药物在减重效果与脂肪酸修饰手艺所展现的强烈相关性 ，，，，因此在最新产品GLP-1/GIP双重激动剂Tirzepatide（替尔泊肽）的设计上摒弃了Fc融合卵白修饰的方法 ，，，，同样接纳了脂肪酸修饰的方法 ，，，，在肥胖人群的3期临床实验中 ，，，，最高15mg剂量条件组患者经由72周治疗后体重降低22.5%（对应慰藉剂组2.4%）。。。。。。
现在海内GLP-1RA研发企业中 ，，，，具有脂肪酸修饰手艺自主研发能力的公司屈指可数 ，，，，其中先为达生物所开发的XW003是海内接纳脂肪酸修饰蹊径临床希望最快的长效GLP-1RA ，，，，一周注射一次 ，，，，是司美格鲁肽海内的直接对标 ，，，，现在已经启动三期临床研究。。。。。。XW003基于潘海博士在分子设计和工艺制剂开发方面二十余年履历积累 ，，，，在司美格鲁肽基础上对脂肪酸的位置及氨基酸序枚举行了定向优化 ，，，，经由多轮候选分子筛选后获得。。。。。。先为达深度探索了脂肪酸修饰关于GLP-1RA药物在组织漫衍、半衰期及生物使用度提升方面的功效。。。。。。
礼来GLP-1/GIP双靶点激动剂Tirzepatide（替尔泊肽）今年6月宣布了其肥胖顺应症临床三期试验SURMOUNT-1效果 ，，，，10mg和15mg剂量组减重效果抵达21.4%和22.5% ，，，，是药物治疗首次抵达减重20%以上 ，，，，一时间种种双靶点、三靶点药物成为关注的焦点。。。。。。
潘海博士向我们指出了几个似乎被各人所忽视的问题：
所谓多靶点药物都是以GLP-1 为主靶点 ，，，，其他靶点作为辅助来设计的 ，，，，换句话说GLP-1 是“君” ，，，，其他靶点不管GIP 照旧GCGR, 都是“臣”。。。。。。若是GLP-1 部分不可起主要减重作用的话 ，，，，多靶点药物很难成药。。。。。。
我们发明在替尔泊肽5mg剂量组中 ，，，，72周体重降低效果为16.0% ，，，，与慰藉剂组相差13.6% ，，，，基本上与2.4mg司美格鲁肽68周治疗效果体重下降12.5%持平【1】 ，，，，虽然15mg替尔泊肽能够降低22.5%的体重 ，，，，可是提升3倍剂量 ，，，，副作用也有所提升。。。。。。中国肥胖人群的平均体重并不像欧尤物那么高 ，，，，是否值得选择仍需评估。。。。。。另外 ，，，，诺和诺德也已经启动司美格鲁肽高剂量组（8mg和16mg）的临床试验 ，，，，来应对替尔泊肽的挑战。。。。。。
不像GLP-1RA药物机制清晰 ，，，，GIP临床上调理体重的原理尚无明确定论。。。。。。除了GIP受体激动剂正在作为减重药物来研发 ，，，，GIP受体拮抗剂同样也作为减重药物正在临床研究历程中。。。。。。
关于作用尚不完全明确的靶点 ，，，，靶点的激活水平或许会成为影响药效和清静性的要害因素。。。。。。因此相比于双靶点药物 ，，，，接纳两种激动剂联用的组合疗法更有利于在临床试验中探索出最佳的药物配比 ，，，，从而确定最佳的复方制剂。。。。。。诺和诺德GIP激动剂和司美格鲁肽联合治疗糖尿病合并肥胖患者的二期临床正在希望中 ，，，，先为达在此类联合疗法中也有结构 ，，，，有望在2023年年头进入一期临床研究。。。。。。
别的 ，，，，现在在研多靶点管线中 ，，，，另一个常见的靶点是GCGR胰高血糖素受体 ，，，，礼来、信达生物、默克、勃林格殷格翰、阿斯利康已进入临床阶段。。。。。。关于这些药物来说各个受体的激活比例同样很是主要。。。。。。GCGR激动剂机理相对明确 ，，，，一方面可以提高血糖 ，，，，同时可以提高基础代谢率。。。。。。一旦GCGR激动剂效应过高 ，，，，很可能就掩饰了GLP-1RA的降糖疗效。。。。。。另外有研究批注【2】 ，，，，GCGR受体激活会显着增添心率 ，，，，这关于自己心脏压力较大的肥胖患者来说保存一定危害 ，，，，相当多的GLP-1/GCGR 双重激动剂折戟于早期临床研究中。。。。。。
代谢疾病的龙头企业诺和诺德先前有多个双靶点和多靶点的药物在临床研究中 ，，，， 厥后由于清静性或者有用性方面的缘故原由扬弃了所有这类药物 ，，，， 而接纳单激动剂和司美格鲁肽联合使用的临床战略 ；；；；而另一龙头企业礼来则坚定的接纳多靶点药物的战略。。。。。。这种情形有点像抗体领域中双抗照旧抗体的组合疗法之争。。。。。。潘海博士体现 ，，，，孰是孰非 ，，，，现在判断还为时过早 ，，，，要看临床上的清静性和有用性 ，，，，或许率未来两种战略都会保存。。。。。。
现在先为达XW003长效注射管线已经完成临床2期研究 ，，，，正在启动针对中国人群的糖尿病和肥胖症的3期临床研究 ；；；；两条口服管线XW004和XW014均已进入临床一期 ，，，，预计2023年上半年获得POC数据 ；；；；联合疗法的开发已完成临床前研究 ，，，，即将申报IND。。。。。。
【2】Mukharji, A., Drucker, D. J., Charron, M. J., & Swoap, S. J. (2013). Oxyntomodulin increases intrinsic heart rate through the glucagon receptor. Physiological reports, 1(5), e00112. https://doi.org/10.1002/phy2.112
