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2025年3月11日

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2025年3月17日

从本土突围到全球领航：中国肿瘤免疫双抗药的出海传奇 | 天游国际行研

?一、中国立异药出海大配景?

1.研发效率较高、工业生态成熟

中国立异药出海的驱动力之一源于政策端的系统性支持。。。凭证“十四五”医药工业生长妄想，，，，，国家明确将“立异驱动、手艺突破、国际化加速”作为战略偏向，，，，，审评审批效率自2017年起显著提升。。。2015-2019年中国药物研发管线增速达56%，，，，，远超全球平均水平和美国。。。另外，，，，，自2017年加入ICH（国际人用药品注册手艺协调会）以来，，，，，中国临床试验标准逐步与FDA、EMA接轨。。。2021年宣布的《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》进一步规范研发路径，，，，，提升数据国际认可度。。。2020-2023年，，，，，中国立异药外洋临床试验数目年均增添45%，，，，，为出海涤讪基础。。。

2.全球市场引力、海内市场低迷?

全球医药市场规模是中国本土市场的近10倍，，，，，占有全球医药市场的1/3，，，，，且定价远高于中国，，，，，出�？？上灾嵘罂占�。。。以PD-1抑制剂为例，，，，，海内年销售额峰值约100亿元，，，，，而Keytruda（帕博利珠单抗）2023年全球销售额突破250亿美元。。。美国的高药品定价与重大市场规模，，，，，使其成为全球医药立异的中心。。。正所谓“得美国市场者得天下”，，，，，结构美国市场不但能提升收入，，，，，更能为企业树立全球竞争力的标杆。。。

另外，，，，，专利悬崖创立机缘。。。国际大药企正履历专利悬崖，，，，，大宗专利逾期将在未来几年内形成上千亿美元的市场缺口。。。为应对专利逾期的业绩攻击，，，，，急需引进具备立异性的产品，，，，，中国药企依附“工程师盈利”和快速提升的研发能力，，，，，迎来绝佳时机。。。

3.与融资逆境倒逼出海

2021年12月百济神州上岸科创板被视为生物医药黄金期的终结。。。2022年起，，，，，港股18A生物药企九成破发，，，，，七成腰斩，，，，，三年间生物医药板块市值蒸发近6000亿。。。资源市场的低迷迅速传导至融资端，，，，，10亿以上的生物科技投融资案例自2021年后险些绝迹。。。

另外，，，，，美元基金的退出加剧了企业融资难度。。。过往，，，，，美元资金与市场化资金是立异药投资的主要实力，，，，，且倾向于投资成恒久企业。。。目今，，，，，美元投资人的缺失致使企业融资面临逆境。。。只管企业可在港股和美股IPO，，，，，但融资额有限，，，，，解禁后股价常暴跌，，，，，流动性差，，，，，投资者难以通过二级市场退出。。。许多立异药企业因资金欠缺，，，，，不得欠亨过BD、NewCo等方法筹资。。。海内投资生物医疗的资金属性也爆发了根天性的转变。。。

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图1. 中国立异药企业license-out数目凌驾license-in，，，，，并且和NewCo成为主要融资方法（数据泉源：药渡数据）

?二、双特异性抗体药物：中国立异药出海的战略支点?

中国企业在国际管线生意中体现亮眼：2020-2023年累计出海生意14笔，，，，，总金额超200亿美元；；；；；2024年生意量激增至27笔，，，，，涉及多个热门靶点。。。而其中以双抗药物为代表的多抗药物因其“双靶点协同效应”成为新一代治疗利器。。。2023年双抗全球市场规模达80亿美元，，，，，预计2033年将飙升至1926亿美元，，，，，年复合增添率37.5%。。。

双抗药物可以集中体现中国立异药工业的工程化刷新能力，，，，，以及在本钱与效率方面的全球竞争力。。。中国拥有重大的生物医药工程师群体和完整的工业链，，，，，能够快速推进药物开发。。。平安证券数据显示，，，，，中国双抗管线数目占全球近50%。。。在靶点选择上，，，，，中国药企善于对已验证靶点举行组合优化，，，，，通过结构设计降低成药危害。。。例如，，，，，康方生物的PD-1/VEGF双抗依沃西通过优化亲和力平衡，，，，，显著提升了清静性，，，，，最终实现50亿美元授权出海。。。另外，，，，，中国药企也善于在相同靶点组合下，，，，，通过平台手艺和结构设计实现差别化，，，，，例如TAA/CD3、双免疫检查点等组合的工程化立异。。。

表1. 多抗药物license-out汇总（数据泉源：药渡数据）

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在已往5年，，，，，中国双抗立异药出海的比重也呈增添趋势，，，，，尤其在2024年占所有抗体药物的三成，，，，，重磅生意司空见惯，，，，，逐渐成为立异药出海的战略支点。。。

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图2. 双抗成为中国抗体药物出海的爆发点（数据泉源：药渡数据）

?三、以二代I/O为代表的双抗药物数据亮眼?

PD-1类药物的泛起是肿瘤治疗领域的重大厘革，，，，，使肿瘤治疗从古板的手术、放疗、化疗，，，，，逐渐向免疫治疗等精准治疗偏向转变，，，，，为肿瘤治疗带来了全新的理念和要领，，，，，引领了肿瘤免疫治疗的生长潮流。。。但PD-1类药物尚保存一定耐药问题，，，，，如Keytruda只管对多种肿瘤患者疗效显著，，，，，但恒久使用后部分患者仍会耐药。。。其耐药机制较为重大，，，，，可能涵盖肿瘤抗原缺失、T细胞功效障碍与耗竭，，，，，以及免疫抑制细胞数目增多等方面。。。另外，，，，，还可能有部分肿瘤对I/O疗法反应不敏感，，，，，也被称为免疫“冷肿瘤”，，，，，潜在机制可能由于免疫检查点卵白表达较低，，，，，或其他相关肿瘤微情形的免疫抑制状态。。。

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图3. PD-1等I/O治疗手段的耐药机制

因此，，，，，多抗尤其双抗类第二代I/O药物应运而生，，，，，展现出突破现有单抗类药物局限的潜力。。。由于其能够同时连系两个及以上的表位，，，，，进而触发更为多样的下游反应，，，，，实现1+1>2的效果，，，，，主要有以下几种战略：

1.PD-1/VEGF类多抗

VEGF（血管内皮生长因子）类抗体在抑制肿瘤血管天生方面施展着要害作用，，，，，是常用的肿瘤治疗靶点。。。主要通过抑制血管天生信号通路、破损肿瘤血管结构、抑制肿瘤细胞的迁徙和侵袭、调理肿瘤免疫微情形，，，，，是潜在解决PD-1类药物耐药的计划之一。。。可是VEGFR抑制剂仑伐替尼和Keytruda直接联用的LEAP系列临床试验却面临失败，，，，，虽然可能由于试验设计、统计学盘算、患者人群选择等问题，，，，，但也不可忽视平衡抗血管天生与免疫激活的剂量，，，，，面临缺氧情形可能也会诱导肿瘤耐药等缘故原由，，，，，为两种单抗联用是否能给给患者恒久生涯获益带来一些气馁情绪。。。

但另一个接纳双特异性抗体的药物开发战略反而取得了很是不错的临床效果，，，，，如康方生物AK112（PD-1/VEGF双抗药物），，，，，是全球首个且唯逐一个在III期临床研究中头对头击败Keytruda的药物。。。AK112通过四价结构（Tetrabody）同时靶向PD-1和VEGF，，，，，在肿瘤微情形中富集，，，，，实现“双靶点共阻断”。。。PD-1与VEGF的连系可相互增强亲和力（“daisy-chaining”效应），，，，，显著提升对下游信号通路的抑制。。。另外双抗作为简单分子，，，，，剂量调解更无邪。。。早期试验显示AK112的清静性优于PD-1单抗与VEGF单抗联用（如贝伐珠单抗+阿替利珠单抗）。。。

详细而言，，，，，2024年9月8日，，，，，公司于WCLC宣布AK112比照Keytruda用于1L治疗PD-L1阳性NSCLC III期临床数据，，，，，AK112头对头优于Keytruda，，，，，有望成为下一代I/O治疗基石药物。。。据公司通告，，，，，AK112是全球首个比照K药取得显著阳性的随机比照大III期研究，，，，，ITT组mFPS 11.14 vs 5.82m，，，，，HR=0.51（0.38-0.69），，，，，mFPS延伸了5.3个月，，，，，取得显著性差别，，，，，ORR 50.0% vs 38.5%，，，，，DCR 89.9% vs 70.5%，，，，，证实AK112在抗肿瘤效应上优于Keytruda。。。

表2. 海内PD-1/PD-L1×VEGF类管线资产（数据泉源：药渡数据）

2.多免疫检查点类抗体

该类多抗的设计目的是同时阻断多个免疫检查点（immune checkpoint），，，，，以此恢复T细胞的杀伤功效。。。药物研发中常用的免疫抑制检查点除了PD-1/PD-L1外，，，，，尚有如CTLA-4、LAG-3、TIM-3、TIGIT、SIRPα等，，，，，其中现在CTLA-4、PD-1、PD-L1和LAG-3已经有相关抗体药物上市。。。多免疫抑制检查点类双抗药物如PD-1/CTLA-4和PD-1/TIGIT等多抗产品，，，，，原理较量直接，，，，，即通过同时阻断多个免疫检查点的信号通路，，，，，突破肿瘤细胞构建的免疫抑制情形，，，，，重新激活T细胞对肿瘤细胞的杀伤活性，，，，，提升肿瘤免疫治疗的效果，，，，，协同增效及战胜耐药。。。现在已有康方生物针对实体瘤的卡度尼利单抗（PD-1×CTLA-4）在2022年中国上市。。。同理，，，，，也可以接纳免疫抑制检查点和免疫激活检查点联合设计的方法，，，，，但本文不做赘述。。。

针对这一起径也有接纳两个免疫检查点单抗药物联用的战略，，，，，好比罗氏TIGIT单抗Tiragolumab和PD-1单抗联用，，，，，可是临床数据却不敷理想。。。在NSCLC顺应症上，，，，，产品未能抵达mPFS显著改善的终点，，，，，另外在SCLC上也未能抵达mOS显著改善的终点，，，，，类似的情形也爆发在后线宫颈癌的治疗上。。。

与之对应，，，，，阿斯利康的PD-1×TIGIT双抗药物Rilvegostomig（AZD2936）现在正在开展两项要害的3期临床试验，，，，，另外也有结构PD-1×CTLA4的双抗战略。。。在ARTEMIDE-01研究（NCT04995523，，，，，I/II期）中，，，，，针对既往接受过免疫检查点抑制剂治疗且PD-L1 TPS≥1%的晚期/转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，，，，，AZD2936显示出优异的清静性和起源疗效。。。在76例可评估患者中，，，，，视察到3例部分缓解（PR）和30例疾病稳固（SD），，，，，缓解一连时间为2.1-6.4个月。。。临床前也研究批注，，，，，该双抗与PD-1单药或PD-1+TIGIT联用相比，，，，，抗肿瘤活性更优。。。

另外，，，，，相类似的泽璟制药ZG005（PD-1×TIGIT双抗）针对一线标准治疗失败的宫颈癌患者临床数据具有同类最佳竞争优势，，，，，其针对一线标准治疗失败的可评估疗效的21例宫颈癌患者的临床研究，，，，，阻止2024年4月16日，，，，，2例CR、7例PR和8例SD；；；；；客观缓解率（ORR）为43%（9/21），，，，，疾病控制率（DCR）为81%（17/21），，，，，特殊是目的剂量20 mg/kg组的ORR抵达63%，，，，，该数据相比于竞品——单抗、双抗、ADC等体现出了同类最佳竞争优势（非头对头）。。。清静性方面：63.3%（50/79）的受试者泛起了与治疗相关的不良事务（TRAEs），，，，，绝大大都严重水平为1或2级。。。起源批注晰相关治疗逻辑的可行性。。。

表3. 海内PD-1/PD-L1×TIGIT管线资产（数据泉源：药渡数据）

3.免疫检查点联合免疫激动类多抗

这类多抗的设计思绪聚焦于整合免疫检查点与可优化免疫情形的分子。。。如增添经典免疫增强剂IL-2，，，，，研发PD-1/IL-2类药物，，，，，通过增强免疫细胞的数目和活性来提高肿瘤陕作用；；；；；与之类似尚有如PD-1/4-1BB、PD-1/IL-15等双抗药物。。。此类型设计的要害难点在于化解激动剂可能引发的毒副作用，，，，，借助科学的分子搭配和全心设计，，，，，在高效激活免疫反应的同时，，，，，包管药物具备优异的清静性与有用性。。。

代表性药物如信达生物的PD-1/IL-2α偏向性双特异性抗体融合卵白IBI363，，，，，具有特别的机制立异与设计优势：IBI363通过连系PD-1阻断和IL-2α偏向性激活，，，，，选择性扩增肿瘤内PD-1+CD25+CD8+ T细胞（TST），，，，，同时限制Treg细胞扩增，，，，，从而提升抗肿瘤效果并降低毒性。。。其IL-2臂保存对IL-2Rα的亲和力，，，，，但削弱对IL-2Rβ/γ的连系，，，，，通过PD-1靶向递送IL-2至肿瘤微情形，，，，，增强特异性

在2024年多项国际学术聚会上宣布了最新研究希望，，，，，尤其在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）和免疫耐药肿瘤中展现出显著疗效和清静性。。。在阻断PD-1/PD-L1免疫抑制通路的同时，，，，，还会激活TST细胞爆发免疫激行动用。。。另外由于在肿瘤内和肿瘤外起到双相作用。。�？？赡芑岢晌鶬/O的潜在拳头产品。。。

在2024年天下肺癌大会（WCLC）宣布的I期数据中，，，，，134例晚期NSCLC患者（95.5%既往接受过含PD-(L)1治疗）接受IBI363单药治疗后，，，，，ORR为20.8%，，，，，DCR达74.4%。。。IBI363在I/O经治的晚期肺鳞癌受试者中疗效尤为突出，，，，，在3 mg/kg剂量组的29例患者中，，，，，ORR和DCR划分提升至34.5%和89.7%；；；；；对其中随访≥12周的18例患者，，，，，ORR进一步升至50.0%，，，，，DCR为88.9%。。。

阻止日期时，，，，，1/1.5 mg/kg的肺鳞癌受试者中位随访时间已7.5个月，，，，，中位PFS抵达5.5个月 (95% CI: 1.5, 8.3)；；；；；现在12个月PFS率为30.7%，，，，，显示出免疫治疗的恒久获益优势。。。3 mg/kg剂量组受试者中位PFS未抵达，，，，，仍在随访中。。。

在晚期肺鳞癌中，，，，，1/1.5/3 mg/kg剂量组的PD-L1 TPS<1%（n=22）和TPS≥1% (n=22) 的受试者中，，，，，ORR划分为36.4%和31.8%，，，，，提醒IBI363在PD-L1低表达人群中的潜在优势，，，，，对冷肿瘤保存潜在突破。。。除此之外，，，，，IBI363还具有跨瘤种广谱抗肿瘤活性：在未经免疫治疗的黏膜型玄色素瘤和结直肠癌患者中，，，，，ORR划分为75%和30.8%。。。

清静性方面，，，，，最常见治疗相关不良事务（TRAE）包括枢纽痛、血虚、甲状腺功效异常和皮疹，，，，，总体可控。。。3级及以上TRAE爆发率为20.1%，，，，，未泛因由TRAE导致的殒命。。。

表4. 海内PD-1/PD-L1×免疫激动类管线资产（数据泉源：药渡数据）

?四、PD-(L)1后，，，，，谁主沉浮?

PD-1/PD-L1抑制剂依附广谱抗癌、恒久有用性等优势，，，，，已成为肿瘤免疫治疗的基石药物。。。全球市场规模预计2030年达798亿美元，，，，，中国市场规模将达984亿元。。。但单药有用率仅20%-30%，，，，，且保存原发性/继发性耐药、顺应症笼罩不均（肺癌、消化道肿瘤占主导）等问题。。。因此，，，，，“PD-1+X”的联合战略成为突破瓶颈的焦点偏向，，，，，旨在通过多通路协同增强抗肿瘤免疫应答。。。

现在在全球规模内，，，，，已有诸多管线结构在PD-1类药物的基础上，，，，，通过增添另一个靶点制备双抗的形式，，，，，来实现关于PD-1类药物的逾越和迭代，，，，，如图4和图5所示，，，，，可以看到主要的组合漫衍在LAG3、VEGF、CTLA4、TIGIT等热门靶点。。。在PD-1涤讪基础的肿瘤免疫治疗时代之后，，，，，以LAG-3/TIM-3等免疫抑制分子联合、VEGF通路协同以及共刺激激动剂为焦点的下一代疗法，，，，，依附对耐药机制的突破、肿瘤微情形的重塑以及T细胞活性的精准调控，，，，，有望降生逾越PD-1的‘超等药王’，，，，，开启肿瘤治疗的多维协同新时代。。。

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图4. 全球和PD-1组成双抗管线的靶点漫衍（数据泉源：药渡数据）

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图5. 全球和PD-L1组成双抗管线的靶点漫衍（数据泉源：药渡数据）

?五、展望?

在全球医药立异浪潮与中国政策盈利的双重驱动下，，，，，中国肿瘤免疫双抗药物正加速走向国际化。。。政策端通过优化审评审批、接轨国际标准，，，，，显著提升了研发效率与数据认可度；；；；；市场端，，，，，海内医�？？匮褂肴蚋叨ḿ鄣穆洳�，，，，，倒逼企业通过出海突破利润天花板。。。双抗药物依附“双靶协同效应”成为战略支点，，，，，其工程化设计能力、差别化靶点组合以及临床数据的突破性体现，，，，，展现了中国药企在立异药领域的全球竞争力。。。2024年双抗占抗体药物出海的30%，，，，，成为立异药国际化的焦点引擎。。。

未来，，，，，中国双抗药物的国际化或将围绕以下偏向深化：

靶点立异与手艺迭代：针对PD-1耐药机制，，，，，开发多免疫检查点（如LAG-3、TIM-3）与免疫激动剂（如IL-2、4-1BB）联用战略，，，，，提升对“冷肿瘤”的疗效；；；；；优化双抗结构设计（如四价体、偏向性激活），，，，，平衡清静性与有用性。。。
全球临床结构与相助：加速推进国际多中心临床试验（尤其是美国、欧洲），，，，，通过BD（License-out）与国际药企深度绑定，，，，，借助其渠道与履历突破准入壁垒，，，，，降低出海危害。。。
差别化顺应症拓展：聚焦未被知足的临床需求（如PD-L1低表达肿瘤、耐药患者），，，，，连系中国患者疾病谱优势（如肝癌、胃癌），，，，，建设细分领域向导职位。。。
融资模式立异：应对海内资源严冬，，，，，探索新型融资路径（如SPAC、跨境并购），，，，，吸引恒久资笔僻持管线开发，，，，，同时通过数据资产化提升估值韧性。。。

只管面临国际竞争加剧、羁系趋严等挑战，，，，，中国双抗药物依附“快速追随+局部逾越”的战略，，，，，有望在肿瘤免疫治疗的下一个十年中，，，，，从“加入者”迈向“规则制订者”，，，，，重塑全球立异药名堂。。。

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