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Cell专栏 | 突破古板，，AI新算法赋能单细胞多组学剖析平台【期刊号：2021年第184卷第13期】

2021年7月16日

行研 | 闭环正在形成，，肿瘤大数据公司应当怎样掘金？？？

2021年7月29日

Cell专栏 | 暗抗原赛道远景可期，，为定制化癌症疫苗开发新思绪【期刊号：2021年第184卷第14期】

翻译 | Nina
责编 |卜喜平风动子

导读

本期Cell揭晓4篇Previews、1篇Review和15篇Articles。。。。首次展现整合到宿主基因组中的内源性逆转录病毒可控制宿主免疫系统和微生物群的互动方法，，从而形成控制免疫和炎症的多生物界对话。。。。通过低温电镜（cryo-EM）手艺实现剖析核糖体上的DNA连系卵白的结构，，并对DNA连系卵白与核糖体上特定DNA序列或修饰之间的相互作用举行综述。。。。通过对遗传性CD28缺乏的人类患者举行研究剖析，，发明当CD28缺乏患者受到HPV-2熏染时，，可导致“树人”综合征，，但无其他康健问题。。。。首次展现脑干与鼻子之间的肽能通路是怎样调理喷嚏反射，，为喷嚏反射弧提供了主要的分子基础。。。。
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一、内源性逆转录病毒增进人体对微生物群的稳态和炎症反应

PAPER 01

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本篇是来自美国国立卫生研究院的Yasmine Belkaid教授等研究职员揭晓的Article文章。。。。微生物群在调理宿主免疫方面施展主要作用。。。。然而，，在很洪流平上对微生物群免疫的启动和调理机制仍然未知。。。。研究职员发明皮肤微生物群增进了内源性逆转录病毒(ERV)的离散表达。。。。角质形成细胞对ERV的内在反应取决于环GMP-AMP合酶(cGAS)/滋扰素基因卵白(STING)信号的刺激，，并增进了共生特异性T细胞的爆发。。。。抑制ERV的逆转录显著影响了这些反应，，导致对微生物群及其相关组织修复功效的免疫受损。。。。相反，，高脂质饮食会使的皮肤为响应共生ERV的高表达做好准备，，从而导致免疫反应和组织炎症增添。。。。总之，，本研究效果支持以下看法，，即宿主可能已经选择了其内源性病毒组作为与外源性微生物群举行交流的手段，，从而爆发了控制组织稳态和炎症的多界交流。。。。（摘要）
（原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.05.020）
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投资预期：暗抗原赛道远景可期，，为定制化癌症疫苗开发新途径
太空物理中保存“暗物质”，，即宇宙太空中无处不在但又不为人类所看到或证实的物质。。。。人类基因组中也保存这样一类“暗物质”，，它们可以编码出一类称为暗抗原的卵白。。。。其中，，内源性逆转录病毒（Endogenous retrovirus, ERV）就属于这类“暗物质”，，ERV是整合在宿主基因组中的病毒，，即以前病毒熏染的残留物。。。。ERV可占所有基因的10%，，这种新发明的内源性逆转录病毒的作用增添了科学界对某些疾病的相识，，并翻开了新的研究途径。。。。暗抗原是一类新的与癌症相关的抗原，，它泉源于人类基因组中的非编码区。。。。一样平常情形下，，暗抗原在正常细胞中是默然的，，但在癌细胞中，，由于表观遗传学的影响，，先前默然的暗抗原区域会转录翻译出多肽，，这些小卵白会在癌细胞中加工，，并由MHC分子选择性地呈递到癌细胞外貌。。。。一样平常情形下，，暗抗原通常是免疫系统不可见的，，被以为具有更多的外来性，，因此能够引发更强烈的免疫反应。。。。同时，，相同的暗抗原通常在差别患者的多种癌细胞中表达，，这意味着暗抗原能够被用于开发通用型的癌症疫苗和免疫疗法。。。。焦点手艺痛点：暗抗原的寻找和验证是恒久探索的历程寻找暗抗原的难度不亚于寻找一个全新的靶点。。。。难点在于：第一，，能否找到；；；；；；第二，，找到之后要经由重大的有用性验证。。。。在找到所谓的“暗抗原”之后，，能不可真正激活免疫系统，，爆发肿瘤杀伤，，而没有副作用，，这将是恒久的探索历程。。。。

外洋投资案例：
Enara与勃林格殷格翰告竣战略相助，，获高达11亿美元预付款
Enara Bio是一家以科学为主导的，，致力于开发新的靶向癌症免疫疗法的首创企业。。。。Enara Bio专注于使用内源性逆转录病毒(ERV)相关DNA序列的新型抗原来开发治疗性癌症疫苗。。。。Enara开发的暗抗原发明平台EDAPT^TM主要用来发明暗抗原并验证MHC呈递和肿瘤特异性。。。。首先，，Enara建设了专有的生物信息学数据库，，以挖掘癌症特异性的暗抗原；；；；；；其次，，使用质谱的方法来检测正常细胞和癌细胞，，以判断和验证保存于癌细胞外貌的暗抗原；；；；；；最后，，通过原位杂交的方法寻找编码暗抗原的转录本，，以进一步验证患者样品中癌细胞的异质性。。。。凭证Enara现有的研究效果，，他们发明暗抗原仅在特定的癌症细胞中表达，，包括肺癌、胃癌及乳腺癌等。。。。
2019年11月，，Enara获得了由SV Health Investors领投的1580万欧元的A轮融资，，致力于开发基于暗抗原的新型免疫疗法。。。。2021年1月，，Erana Bio与勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）告竣战略相助与允许协议，，依附其暗抗原发明平台获得勃林格殷格翰高达11亿美元预付款、里程碑付款以及后续销售分成。。。。

二、读取染色质化基因组

PAPER 02

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本篇是来自瑞士的弗里德里希·米舍尔生物医学研究所的Nicolas H. Thoma团队揭晓的Review综述。。。。真核生物DNA连系卵白在DNA以染色质形式保存条件下施展功效，，其中核小体是染色质的基本组成单位。。。。核小体DNA包裹在组卵白焦点周围，，从而使DNA连系卵白无法靠近大部分DNA外貌。。。。然而，，DNA修复和序列特异性转录因子中的第一反应物，，会连系受染色质阻碍的DNA靶点。。。。早期研究集中在与裸露DNA连系的卵白质，，直到现在才最先关注在核小体中读取DNA的方法。。。。这些读取战略规模从组卵白释放核小体DNA，，到DNA基序的旋转/平移纪录位移，，以及在裸DNA上视察到的差别的核小体特异性DNA连系模式。。。。由于DNA基序在核小体上的连系极端依赖于位置和偏向，，我们以为基序位置和核小体定位配合决议了卵白质在转录和DNA修复中获得DNA的途径。。。。（摘要）
（原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.05.029）
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投资预期：基因编辑疗法的清静性和有用-性获得逐步验证，，临床转化潜力无限
人类的许多疾病都源自基因。。。。差别于古板的小分子药物或大分子药物，，基因编辑疗法通过在DNA和RNA层面施展作用，，实现从基础上治疗疾病。。。。�；；；；；虮嗉品ǚ治逋饬品ê吞迥诹品�，，现在，，在遗传疾病、癌症、眼科疾病、心血管疾病等多个疾病领域均有相关研发开展。。。。�；；；；；虮嗉忠胀ü跋虻肌苯肮ぞ摺贝教囟ㄎ坏�，，实现敲入、敲除或改写。。。。�；；；；；虮嗉忠湛梢苑治狣NA编辑和RNA编辑。。。。DNA编辑是对遗传信息的永世改变，，必需清静、有用地举行。。。。RNA编辑是可逆的，，且编辑效果与剂量有关。。。。�；；；；；诖�，，这两类编辑手艺可以在差别的场景爆发差别的应用。。。。现在，，基因编辑疗法在临床应用方面的清静性和有用性正在获得越来越多的验证。。。。无论是从2019年北京大学与解放军307医院相助用CRISPR/Cas9编辑CCR5的自体造血干细胞以治疗HIV，，照旧2020年宾夕法尼亚大学的Carl June教授向导的一项多重CRISPR/Cas9编辑工程刷新的T细胞治疗癌症的临床试验报告，，到CRISPR Therapeutics通过基因编辑体外疗法治疗输血依赖型β地中海血虚和镰刀型血虚病的临床试验，，以及最近Intellia Therapeutics通过脂质体（LNP）递送治疗转甲状腺素卵白淀粉样变性（ATTR）的临床试验报道的数据，，都可以证实，，在清静性方面，，均没有发明与基因编辑相关的副作用。。。。在有用性方面，，无论是CRISPR Therapeutics照旧Intellia Therapeutics的临床试验均展现了一次性治愈的可能性。。。。另外，，随着人们关于基因编辑手艺的探索与研究，，基因编辑疗法在治疗领域方面的潜力正在被一直开发和拓展。。。。

焦点手艺痛点：基因缺陷修正和替换仍需恒久的科学探索，，且体内递送系统的设计面临重大挑战
无论是体内照旧体外的基因编辑疗法，，现在希望较快的项目均是滋扰或破损一个基因，，而并非替换或者修正基因缺陷。。。。在基因缺陷修正方面，，仍需恒久的科学探索以转化光临床应用。。。。同时，，恒久清静性和有用性仍需进一步考证。。。。一次性治愈的效果需要足够时间的视察才华验证，，以阻止某些脱靶效应的爆发或者引起癌症方面的潜在问题。。。。针对基因编辑体内疗法，，递送系统依然是很是大的挑战。。。。

海内投资案例：
博雅辑因完成4亿元B+轮融资
博雅辑因建设于2015年，，是一家处于临床阶段的、致力于通过国际前沿的基因组编辑手艺，，为多种遗传疾病和癌症加速药物研究以及开发立异疗法的生物医药企业。。。。今年年头，，博雅辑因针对输血依赖型β地中海血虚的CRISPR/Cas9基因编辑疗法产品ET-01的临床试验申请，，获中国国家药品监视治理局药品审评中心批准，，成为海内首个获国家药监局批准开展临床试验的基因编辑疗法产品。。。。
今年4月，，博雅辑因宣布完成4亿元B+轮融资。。。。本轮融资由正心谷资源事投，，博远资源、夏尔巴投资等跟投，，公司现有投资者IDG资源、礼来亚洲基金、三正康健投资、华盖资源、红杉资笔菩国基金、雅惠投资、昆仑资源等跟投。。。。本轮融资资金将被用于继续推进公司以基因编辑手艺为基础的产品管线的临床转化，，并推动公司的工业化生长。。。。

三、遗传性T细胞CD28缺乏的人类患者易感皮肤乳头瘤病毒

PAPER 03

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本篇是来自巴黎大学的Vivien Beziat团队揭晓的Article文章。。。。他们研究了一名患有人类乳头瘤病毒HPV-2熏染的“树人”表型患者和其两名患有严重HPV4皮肤疣的支属。。。。巨角形成HPV-2驱动的多灶性良性上皮肿瘤，，在表皮基底层太过表达病毒癌基因。。。。这些患者出乎意料地是纯合CD28突变体，，这种CD28缺乏在一样平常人群中及其有数。。。。除了一小部分恢复影象CD4+ T细胞外，，它们的T细胞上没有可检测到的CD28。。。。T细胞发育险些不受影响，，T细胞对CD3和CD2有反应，，但对CD28共刺激没有反应。。。。只管这些患者在体外没有体现出HPV-2和HPV-4反应性CD4+ T细胞，，但他们在体内爆发了针对这两种病毒的特异性抗体。。。。CD28缺陷小鼠容易受到小鼠乳头瘤病毒MmuPV1的皮肤熏染。。。。角质形成细胞中HPV-2和HPV-4的控制依赖于T细胞CD28共激活途径。。。。总而言之，，人类 CD28依赖性T细胞反应关于保�；；；；；ば悦庖叨栽诤芎榱髌缴鲜嵌嘤嗟�。。。。（摘要）
（原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.06.004）
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四、喷嚏反射是由从鼻子到脑干的肽能通路调理

PAPER 04

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本篇是来自华盛顿大学医学院的Qin Liu团队揭晓的Article文章。。。。打喷嚏是一种主要的呼吸反射，，常与过敏性鼻炎和病毒性呼吸道熏染有关。。。。然而，，它的神经回路在很洪流平上仍然未知。。。。在猫和人类的脑干中都发明了一个诱发喷嚏的区域，，在剖解学上对应于鼻感受神经元的中央受体区。。。。因此，，研究职员假设突触后鼻感受神经元群体介导该区域的打喷嚏。。。。通过筛选鼻感受神经元释放的主要突触前神经递质/神经肽，，研究职员发明神经调理卵白B（NMB）肽关于发出打喷嚏的信号至关主要。。。。喷嚏诱发区域中NMB敏感的突触后神经元敲除或NMB受体的缺乏消除了打喷嚏反射。。。。值得注重的是，，NMB敏感神经元进一步投射到尾部腹侧呼吸群（cVRG）。。。。NMB敏感神经元的化学激活引发cVRG神经元的行动电位并导致打喷嚏行为。。。。这项研究描绘了介导打喷嚏的肽能通路，，并提供了对打喷嚏反射弧的分子看法。。。。（摘要）
（原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.05.017）

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